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Physiologie, Physiopathologie

20 déc 2010

Comprendre l’effet placebo

Patrick LEMOINE, coordonnateur du groupe CLINEA, Lyon
Les études purement consacrées aussi bien à l’effet placebo qu’au mode d’action du placebo sont très rares. Néanmoins, au cours des dix dernières années, le développement de la réceptorologie et de l’imagerie a ouvert la voie à des travaux cliniques fondamentaux qui ont permis de mieux comprendre les mécanismes biologiques pouvant être imaginés dans ce domaine. Par ailleurs, des travaux assez récents d’inspiration neuropsychologique ont objectivé de manière plus précise les phénomènes mis en jeu en cas d’utilisation du placebo au cours des essais contrôlés. Ces résultats remettent en question le dogme du « tout essai comparatif versus placebo » prôné, voire exigé par les différentes agences gouvernementales pour accepter l’enregistrement des médicaments.
Des définitions précises Pour bien comprendre les propos de cet article, il importe dans un premier temps d’avoir les idées claires sur les définitions. Le placebo Le mot placebo (du latin, « je plairai ») est pour la première fois apparu officiellement en France en 1958 dans la dix-septième édition du dictionnaire des termes techniques de médecine de Garnier et Delamarre (1) ; dans les pays anglo-saxons, il existait depuis 1985. Un placebo est une substance pharmacologiquement inerte délivrée dans un contexte thérapeutique (2). Le placebo impur Un placebo impur est un médicament commercialisé n’ayant pas démontré son activité pharmacologique comme, par exemple, les nombreuses spécialités récemment déremboursées type toniques veineux, qui, si elles contiennent parfois un principe actif, ne remplissent pas les conditions leur permettant de prétendre au statut de médicament efficace. Il peut aussi s’agir d’un médicament efficace détourné de son indication. À titre d’exemple, la vitamine C est efficace dans le scorbut, mais principalement utilisée dans la fatigue ou le rhume où son efficacité est beaucoup plus aléatoire. L’effet placebo L’effet placebo représente la différence entre l’effet thérapeutique attendu et l’effet thérapeutique observé. Il est donc clair que l’effet du placebo ne correspond en aucun cas à l’effet placebo, ce dernier étant quotidiennement observé sans qu’il soit nécessaire d’introduire un placebo. Biologie du placebo C’est en 1978 que J. Levine (3) a ouvert la voie à cette approche grâce à une méthodologie tout à fait originale. Les premiers placebos d’antalgique Dans ce travail, des patients ayant subi une extraction dentaire ont tous reçu un placebo d’antalgique. Dans un second temps, après tirage au sort, la moitié d’entre eux a reçu de la naloxone, puissant antidote des récepteurs aux opiacés, alors que l’autre moitié a reçu un placebo de naloxone. Il en ressort que le placebo d’antalgique n’a pas eu d’effet chez les sujets ayant reçu de la naloxone verum, et que seuls ceux ayant reçu un placebo de naloxone, ont constaté un effet antalgique du placebo. Vers un mécanisme biologique explicatif Cette étude suggère que ce serait à travers une augmentation de la transmission endorphinique que le placebo d’antalgique exercerait son action. Il s’agit donc de la première étude fondamentale rigoureuse proposant un mécanisme biologique explicatif à l’action du placebo. Confirmation de l’implication du système endorphinique En 1982, R.H. Gracely (4) pense démontrer le contraire en mettant en évidence une analgésie sous placebo malgré l’administration de naloxone, celle-ci pouvant, par ailleurs, selon lui, être responsable d’une hyperalgie indépendamment du placebo. La même année, P. Grevert (5) montre que la naloxone n’a pas d’effet hyperalgique significatif sur les douleurs ischémiques expérimentales, et qu’elle diminue l’effet antalgique du placebo au fur et à mesure de la répétition de l’expérience chez le même sujet, ce qui a priori témoigne d’un mécanisme de conditionnement. Mais il a fallu attendre encore dix ans pour que F. Benedetti (6), en n’enrôlant pas moins de 340 volontaires sains soumis à une douleur ischémique, atteignant au moins 7 sur une échelle de 10 degrés et répartis aléatoirement en 12 groupes comparatifs, démontre de manière définitive la participation du système endorphinique à l’établissement de l’effet placebo dans le domaine de l’antalgie. Il existerait donc bien une participation partielle du système opioïde endogène dans l’analgésie placebo qui expliquerait la réduction partielle de l’action du placebo par la naloxone. Trop simple pour être vrai ! L’action du placebo d’antalgique serait, par ailleurs, augmentée par le proglumide, un antagoniste de la cholécystokinine (CCK) connu pour augmenter l’activité opioïde, à la fois endogène et exogène, à des doses extrêmement faibles. Ce phénomène pose d’ailleurs un problème théorique du fait de la faible affinité du proglumide pour les récepteurs des CCK. On peut donc penser que les mécanismes endorphiniques sont loin d’être les seuls en cause pour rendre compte de l’action biologique du placebo d’antalgique, ce qui n’est guère étonnant quand on songe à la complexité de la physiologie de la douleur où le système endorphinique n’est pas exclusif, loin s’en faut. La preuve par l’image L’émergence de l’imagerie par tomographie à émission de positons (PET scan) a permis à P. Petrovic (7) en 2002 de visualiser, lors d’une stimulation douloureuse, l’activation du cortex cingulaire antérieur riche en récepteurs opiacés. Vrais chocs électriques et fausses crèmes antalgiques Les résultats de cette étude ont été confirmés par T.D. Wager (8). Dans son travail, 24 volontaires sains, dûment informés et consentants, devaient subir des chocs électriques sur le poignet droit. Puis une crème, soit annoncée comme placebo, soit annoncée comme antalgique,   était appliquée sur le poignet. En réalité, les deux crèmes étaient des placebos. L’étude au PET scan montre une réduction de l’activité des zones cérébrales contrôlant la douleur (thalamus, cortex sensitif et moteur, cortex insulaire antérieur, cortex préfrontal ventro-latéral) par le produit annoncé comme placebo. Quant au produit annoncé comme antalgique, il ne réduit pas, mais maintient l’activité des zones précitées car les sujets attendent positivement un effet antalgique. Dans un second temps, les mêmes sujets sont soumis au même protocole avec un stimulus douloureux thermique. Dans ce cas, le placebo active le cortex préfrontal d’une manière pouvant être interprétée comme également en rapport avec les attentes des sujets. Le placebo agit sur les fonctions supérieures Le même type de méthodologie a été utilisé dans la dépression. C’est ainsi que H.Y. Mayberg (9) a étudié 51 patients souffrant d’une dépression majeure qui ont reçu soit de la fluoxétine, soit de la venlafaxine, soit un placebo. L’électroencéphalogramme quantifié a montré que les sujets placebo-répondeurs ont une augmentation significative et précoce de leur activité préfrontale, comme ceux qui ont répondu aux antidépresseurs, contrairement aux patients n’ayant pas répondu au placebo ou aux antidépresseurs. Un autre essai (10), ayant inclus 17 patients déprimés hospitalisés et ayant reçu soit de la fluoxétine, soit un placebo, a étudié la réponse clinique à ces deux traitements tout en évaluant le métabolisme glucidique cérébral des patients par PET scan à l’entrée dans l’essai, puis chaque semaine jusqu’à la sixième semaine qui correspondait à la fin de l’essai. La localisation anatomo-fonctionnelle de l’activité métabolique des patients placebo-répondeurs était la même que celle des patients répondeurs à la fluoxétine, bien que d’une intensité moindre. Les zones principalement concernées étaient le cortex préfrontal, le gyrus cingulaire antérieur, le cortex prémoteur, pariétal…, et correspondaient bien aux zones connues pour être concernées par l’activité sérotoninergique. En revanche, la paroxétine activait des zones limbiques sous-corticales, insulaires antérieures et hippocampiques, ce que ne faisait pas le placebo. On voit donc que le placebo agit plutôt sur les fonctions supérieures que sur les zones les plus primitives, ce qui se conçoit assez bien du fait que c’est principalement l’attente des sujets, processus en rapport avec la conscience ou la volonté, qui préside au placebo-réponse ou au contraire au placebo-  résistance. Quand le placebo libère de la dopamine Mais c’est sans doute les études consacrées à la maladie de Parkinson qui restent les plus frappantes, puisque cette affection dégénérative correspond à une lésion neurologique bien localisée. Cette particularité en fait une pathologie organique « solide », plus persuasive pour les tenants d’un scepticisme psychophobique moins convaincus par les études sur la dépression ou la douleur, maladies forcément suspectes puisque non lésionnelles, tout au moins à l’heure actuelle. C’est ainsi que l’étude contrôlée L-Dopa versus placebo, réalisée en PET scan par R. Fuente-Fernandez (11) et publiée dans Science en 2002, a montré que l’effet placebo plus ou moins fugace, souvent observé dans cette maladie, correspond à une libération de dopamine dans le striatum et que cette localisation est comparable, bien qu’inférieure en intensité, à celle produite par la L-Dopa. Des neurones sous-thalamiques sous haute surveillance Une autre étude de F. Benedetti (12), publiée en 2004, a utilisé une micro-électrode capable de mesurer l’activité d’une centaine de neurones du noyau sous- thalamique. Les patients ont d’abord reçu une injection d’apomorphine, puissant agoniste de la dopamine, destinée à les sensibiliser à une injection de placebo (sérum physiologique) réalisée en double aveugle. Contrairement aux sujets placebo-non-répondeurs et à ceux qui n’ont pas eu de traitement, il existait chez les 6 patients placebo-répondeurs une nette réduction d’activité (fréquence des décharges) de ce groupe de neurones sous-thalamiques. Le placebo augmente les mécanismes de défense En conclusion de cette série d’études consacrées à la douleur, la dépression et à la maladie de Parkinson, il est possible aujourd’hui d’affirmer avec une assez bonne certitude que le placebo agit en modifiant, généralement dans le sens d’une augmentation, les mécanismes de défense physiologique de l’organisme. On pourrait donc de manière spéculative imaginer que les placebos de tranquillisants ou d’hypnotiques agissent au moins partiellement à travers une stimulation du système GABA, soit directement sur ce neurotransmetteur, soit en activant les sous-récepteurs aux endo-, benzodiazépines. Il en est de même pour l’inflammation, les processus immunitaires et, de manière générale, pour toutes les maladies contre lesquelles existent des mécanismes de défense, c’est-à-dire toutes les maladies ! Lourdes ou les miracles du psychisme On pourrait même penser de manière, certes, un peu provocatrice que les quelques guérisons rares et inexpliquées (en général, en cancérologie) observées à Lourdes et ailleurs, et qualifiées de miracles sont liées à un mécanisme comparable, l’émotion mystique étant capable de stimuler l’activité des interférons, lymphocytes killers et autres mécanismes immunitaires de défense oncolytique. Approche épistémologique de l’utilisation du placebo dans la recherche La recherche pharmacologique avait cru trouver son « Saint-Graal » en imposant la notion de double aveugle ou double insu, méthodologie qui permet de comparer la molécule à tester soit à une molécule de référence, soit à un placebo. L’idée sous-jacente est de type arithmétique : l’effet thérapeutique d’un produit serait dû à l’addition de son effet pharmacologique et de son effet placebo. Il suffirait donc en théorie de soustraire le score du groupe placebo du score du groupe de la molécule testée pour obtenir son score pharmacologique spécifique. Cette idée simple, pour ne pas dire simpliste, est probablement erronée et pourrait expliquer les incroyables différences observées entre les résultats publiés dans les dossiers présentés aux agences gouvernementales et les résultats thérapeutiques observés dans « la vraie vie ». En matière d’antidépresseurs, par exemple, on a pu voir récemment un certain nombre de substances franchir avec succès tous les obstacles de ce « parcours du combattant » que représente l’enregistrement d’une molécule et, une fois commercialisées, ne pas tenir leurs promesses subissant des « flops » mondiaux des plus retentissants et…, des plus coûteux pour leurs promoteurs. Qu’en est-il exactement de ce modèle additionnel (13) ? Il n’est plus possible à l’heure actuelle d’écarter l’idée d’une interaction entre l’effet spécifique d’une substance et son effet psychologique. E. H. Uhlenhuth et K. Rickels (14) ont comparé le modèle additionnel au modèle interactif. Dans le premier, la réponse au verum est parallèle à la réponse au placebo, alors que, dans le second, il existe un croisement entre les deux courbes puisque l’effet pharmacologique comme l’effet placebo varient en fonction des circonstances. La réponse au placebo dépend des circonstances extérieures Ainsi, dans un essai non encore intégralement publié (15), notre équipe a étudié une molécule antalgique dans le trouble douloureux somatoforme en la comparant au placebo. Pour éliminer les placebos-répondeurs, nous avions canoniquement prévu dans un premier temps (2 semaines) de donner un placebo à tous les sujets en simple aveugle. Comme prévu, environ un tiers des sujets avaient donc été éliminés puisque placebo-répondeurs. Les sujets non répondeurs au placebo avaient ensuite été randomisés pour recevoir soit le placebo, soit le verum. À la grande déception des promoteurs, près de la moitié des sujets du groupe placebo ont alors répondu positivement, prouvant que la réponse au placebo varie en fonction de l’attente du prescripteur et démontrant au passage l’inanité de la procédure en simple aveugle dans ce type de situation. De l’importance des informations délivrées au patient    Douleurs du postpartum E. Sovkolund (16) a, pour sa part, mis en place un double protocole concernant des patientes souffrant de douleurs du postpartum. Dans le premier groupe, les patientes étaient averties qu’elle pouvaient recevoir soit le paracétamol, soit du placebo, alors que, dans le deuxième groupe, elles savaient qu’elles pouvaient recevoir soit du paracétamol, soit du naproxène, c’est-à-dire forcément un produit actif. En réalité, l’information était volontairement biaisée. Toutes les participantes, qu’elles soient dans le premier ou dans le second groupe, recevaient soit un placebo, soit du paracétamol et il n’y avait donc que la consigne qui différait entre les deux groupes. Il apparaît que le paracétamol est significativement plus actif chez les patientes qui s’attendaient à recevoir forcément un produit actif. Mais, tout aussi surprenant, le placebo dans ce même groupe est plus actif que le placebo dans le groupe où les patientes savaient qu’elles risquaient de recevoir un placebo.    Douleur cancéreuse J.F. Bergmann (17) a mis en place un autre double essai concernant la douleur cancéreuse. Dans le premier groupe, les patients étaient informés qu’ils pouvaient recevoir soit du naproxène, soit du placebo, et dans l’autre groupe, les patients n’étaient pas informés de cette possibilité et pensaient tous recevoir un antalgique, le naproxène. Étonnamment, les sujets informés répondent mieux au naproxène et au placebo que les sujets non informés, ce qui démontre encore une fois que les circonstances de l’étude modifient l’action du placebo comme du verum. Cela pose aussi la question de la pertinence des essais après consentement informé, ce qui évidemment constitue une règle éthique a priori inviolable, puisque conforme aux droits de l’Homme. Une remise en question de la méthodologie de tous les essais comparatifs On voit donc que des patients identiques recevant des substances identiques selon un protocole identique n’ont pas du tout la même réponse aussi bien au verum qu’au placebo selon l’information de départ : avoir forcément un verum ou risquer de recevoir un placebo. Cette étude remet donc en question toute la méthodologie des essais comparatifs qui, s’ils restent évidemment nécessaires, sont loin d’être suffisants. Un peu de clairvoyance sur les essais en aveugle Toujours dans le même registre, il ressort que les effets secondaires du verum entraînent très souvent une rupture du double aveugle chez l’investigateur comme chez le sujet étudié. R. Thomson (18), à travers une métaanalyse des essais comparatifs des antidépresseurs tricycliques (ATC) avec effets secondaires anticholinergiques (sécheresse de bouche, constipation, etc.), a pu montrer que si l’ATC est comparé à un placebo pur, il est moins efficace que s’il est comparé à un placebo impur, à savoir l’atropine, substance en principe non antidépressive, mais ayant des effets anticholinergiques comparables à ceux des ATC. Cela montre donc qu’il existe un effet de contamination du groupe actif par le groupe placebo. Or, très peu de médicaments sont strictement dépourvus d’effets secondaires. On peut donc considérer que le secret du double aveugle est régulièrement violé par les cliniciens un peu avertis. Ayant pris l’habitude en fin d’essai de demander systématiquement, cas par cas, aux cliniciens ce qu’ils pensaient avoir prescrit, nous avons eu la surprise de voir que certains des investigateurs ne se trompaient pratiquement jamais dans leurs pronostics, alors que d’autres se trompaient presque à tous les coups. Il nous a même semblé que c’étaient les cliniciens les plus « placebo-   inducteurs » (meilleures performances dans le groupe placebo) qui se trompaient le plus dans leurs pronostics, mais cela demanderait une confirmation chiffrée. Cette simple constatation rend évidemment encore un peu plus aléatoire la validité des essais comparatifs.   

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