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Parkinson

01 jan 2012

Démence et maladie de Parkinson : une association à tiroirs

P. TELLIER*, P. LECOZ**, I.-L. DELBARRE*** - *Espace Artois Santé (EAS), département de médecine nucléaire, Arras **Service de neurologie, Centre hospitalier d’Arras ***LDB médias, Paris
Partant d’un cas clinique relativement banal, P. Tellier et son équipe explorent le problème de l’origine d’une démence. Est-elle secondaire à une maladie de Parkinson, une démence de type Alzheimer ou à corps de Lewy ? À défaut de pouvoir trancher ce diagnostic différentiel par la clinique, l’imagerie prend ici toute sa valeur.
Madame L.C., âgée de 77 ans, consulte pour des troubles neuro - psychiatriques qui s’aggravent inexorablement depuis quelques mois. Elle est suivie par un neurologue depuis quatre années pour une maladie de Parkinson idiopathique (MPI) traitée par la L-Dopa.   Diagnostic initial Le diagnostic initial de MPI a été évoqué sur les signes neurologiques suivants : – tremblement de repos au niveau de l’extrémité distale des membres supérieurs, ce signe étant majoré par le stress et les émotions tout en persistant lors du geste intentionnel ; – hypokinésie des membres supérieurs sans phénomène de la roue dentée ; – troubles de la marche avec décomposition nette du demi-tour et instabilité posturale modérée mais sans chutes itératives ; – écriture tremblée sans micrographie ; – absence de signes pyramidaux ; – fonctions supérieures normales à l’époque. Les trois signes cardinaux, en l’occurrence le tremblement, l’akinésie et la rigidité, n’étaient pas tous au rendez-vous. Le tableau clinique n’étant pas suffisant pour affirmer avec certitude le diagnostic de MPI, une tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN (123I-ioflupane) a été réalisée (figures 1 et 2). Cet examen a mis en évidence des anomalies hautement évocatrices d’un syndrome parkinsonien ou d’une MPI, notamment une hypoxation très nette des deux putamens sans atteinte significative des noyaux caudés. L’IRM, pour sa part, s’est avérée normale, à l’exception de quelques hypersignaux de la substance blanche non spécifiques et non concluants a fortiorichez le sujet âgé (figure 3). La tomoscintigraphie cérébrale de perfusion après injection de 99mTc- HMPAO (figure 4) (GE/Health Care) était également normale. Dans ces conditions, un traitement symptomatique reposant sur la L-Dopa a été entrepris aux doses thérapeutiques. Une amélioration significative, quoique modeste des troubles neurologiques, a alors été enregistrée pendant les quatre années qui ont suivi le diagnostic étiologique. Figure 1. Tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN®. Vecteur : ioflupane. Marqueur : iode 123. Coupes transverses normales. Striatums normofixants et symétriques. Bruit de fond cérébral extrastriatal normal.   Figure 2. Tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN®. Amputation d’une partie importante des putamens en outre globalement hypofixants. Nette asymétrie des noyaux caudés au profit du gauche. Augmentation du bruit de fond cérébral extrastriatal. Confirmation du diagnostic de MPI chez notre patiente.      Figure 3. IRM encéphalique. Seule anomalie : hypersignaux de la substance blanche sans rapport a priori avec la MPI.     Figure 4. Tomoscintigraphie cérébrale de perfusion au HMPAO marqué par le 99m-Tc. Coupes transverses normales.    Une évolution problématique L’état clinique s’est avéré plutôt stable à long terme, avec des fluctuations et des phénomènes on/off classiques, sans oublier les dyskinésies iatrogènes dans ce cas jugés tolérables. En outre, quelques chutes très sporadiques ont été rapportées. Au cours des derniers mois, le tableau clinique s’est cependant enrichi d’un déficit cognitif léger et de troubles intellectuels, avec en corollaire une diminution progressive de l’autonomie interférant avec les activités de la vie quotidienne. Les chutes sont devenues plus fréquentes et l’une d’elles a été à l’origine d’une fracture du coccyx. Dans le même laps de temps, sont apparues des hallucinations et des manifestations délirantes épisodiques rapportées par l’entourage familial, le tout s’intégrant dans un état dépressif marqué avec une diminution de l’observance thérapeutique confirmée. Autant de symptômes évoluant sur un mode progressif et pouvant témoigner d’une démence débutante. La survenue d’un syndrome démentiel au cours d’une MPI pose un problème diagnostique : celuici résulte-t-il de l’extension des anomalies neuropathologiques qui sous-tendent la MPI et, à ce titre, peut-on évoquer une démence parkinsonnienne (DMP) ? S’agit-il d’une autre démence, par exemple d’une démence à corps de Lewy (DCL), voire d’une démence type Alzheimer (DTA) ? Ces questions sont pertinentes car elles s’inscrivent dans un domaine « très tendance », en l’occurrence le diagnostic étiologique des démences, véritable défi lancé à l’imagerie tant morphologique que fonctionnelle, face aux aléas et aux incertitudes cliniques. La problématique est réelle, car chez un patient qui avance en âge, les démences peuvent s’associer au point d’aboutir à un problème clinique inextricable. Les examens précédents ont été à nouveau pratiqués en montrant : – IRM cérébrale : aspect stable par rapport à l’examen initial ; – tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN® : disparition de toute fixation significative au niveau des putamens (figure 5) et diminution de la fixation des noyaux caudés désormais asymétriques ; – tomoscintigraphie cérébrale de perfusion (99mTc-HMPAO) : mise en évidence d’un petit déficit occipital droit confirmé par une double lecture (figure 6).   Figure 5. Tomoscintigraphie cérébrale au DaTSCAN®. Coupes transverses. Par rapport à l’examen précédent : disparition des putamens et symétrie des noyaux caudés au demeurant hypofixants. Nette augmentation du bruit de fond cérébral extrastrial.   Figure 6. Tomoscintigraphie cérébrale de perfusion au HMPAO marqué par le 99m-Tc (coupes transverses). Apparition d’un hypométabolisme modéré et limité au niveau du cortex occipital droit. • Hypothèses diagnostiques, pour certaines un peu théoriques : – DMP ; – DCL ; – association DMP et DCL ; – association DTA et DMP ; – autre processus neurodégénératif, voire démence vasculaire. Cette discussion peut sembler stérile, à l’heure où les moyens thérapeutiques sont bien en deçà des moyens diagnostiques, tout particulièrement en neurologie. Elle n’en souligne pas moins l’évolution des techniques diagnostiques qui pourraient être le prélude à des découvertes thérapeutiques très attendues, car sans outils d’évaluation, il manque à l’innovation de quoi se concrétiser.   Évaluation actuelle d'un syndrome parkinsonien ou d’une MPI Le diagnostic de MPI a longtemps été clinique et, dans ses formes typiques, il paraît être des plus faciles, quand les trois signes cardinaux sont réunis. Cependant, les critères de l'UKPDSBB (United Kingdom Parkinson's Disease Society Brain Bank) ont été élaborés pour faciliter le diagnostic d’un syndrome parkinsonien non à sa phase d’état, mais plutôt dans ses phases précoces qui posent des problèmes diagnostiques réels. Le grand mérite de cette approche a été de mettre en évidence les performances diagnostiques plus que moyennes de l’examen clinique, qui reste néanmoins incontournable. Ainsi, la fréquence des faux positifs peut être estimée à 15-20 % et il en est de même pour les faux négatifs, des résultats effectivement insuffisants. De plus, le gold standard qui fait référence à l'UKPDSBB serait plutôt un succédané. Les tests thérapeutiques à la L-Dopa se sont avérés décevants, leur sensibilité étant de 53 %, au point de n’être plus guère utilisés en pratique neurologique courante. Dans ces conditions, il semble y avoir une place importante pour les techniques d’imagerie morphologique et/ou fonctionnelle qui sont le plus souvent complémentaires.   DMP et DCL considérées sous l’angle clinique Sur quels critères évoquer le diagnostic de DMP face à une maladie de Parkinson confirmée ? Principalement devant la diminution progressive de l’autonomie fonctionnelle du fait d’altérations des fonctions supérieures ou encore d’un déficit cognitif au début léger. D’autres symptômes neuropsychiatriques vont se greffer sur les autres, à type d’idées délirantes, d’hallucinations, de troubles dépressifs ou encore de désintérêt pour des tâches auparavant appréciées du malade. Le langage spontané se fait plus rare et des troubles mnésiques s’installent, mais moins souvent que dans d’autres démences. Une baisse de l’observance thérapeutique n’est pas exceptionnelle, avec les conséquences que l’on imagine sur le plan neurologique, notamment la réapparition ou l’aggravation du syndrome parkinsonien. Or, il faut savoir que dans la DCL, l’examen neurologique peut retrouver un authentique syndrome parkinsonien qui n’est pas forcément au premier plan. Il peut s’agir de signes plutôt axiaux qui ralentissent la marche ou d’une bradykinésie distale, rien de sensationnel. Les fluctuations de l’attention et de la vigilance ne sont pas rares, ainsi que les chutes. Le syndrome parkinsonien de la DCL s’associe à des troubles qui peuvent simuler une DTA un peu atypique, avec des chutes, des hallucinations visuelles récidivantes, un syndrome confusionnel ou encore un déficit fonctionnel. Les troubles cognitifs sont moins fréquents que dans les autres démences, mais leur faible spécificité est telle qu’il n’existe pas de différences fondamentales entre DCL et DMP en matière de cognition. La démence est au cœur de la DCL, alors qu’elle serait considérée, à tort ou à raison, comme plus accessoire au cours de la MPI. En fait, la prévalence de la DMP semble bien être sous-estimée si l’on se réfère aux données épidémiologiques les plus récentes, en sachant que tout est question d’âge. Ainsi, chez un parkinsonien, le risque de démence serait 5 à 6 fois plus élevé que chez un sujet d’âge comparable représentatif de la population générale. Force est de constater que DCL et DMP ont quelques ressemblances sur le plan clinique, mais aussi sur le plan histopathologique, car les corps de Lewy ne sont pas l’apanage de la DCL. Bien au contraire, ces derniers se localisent au niveau du cortex cérébral et du système limbique en cas de DMP, alors qu’une déplétion sévère des neurones cholinergiques s’installe. Le critère le plus discriminant entre les deux démences repose sur l’évolution clinique, car dans la MPI, la démence est en règle précédée pendant plusieurs années par un syndrome parkinsonien isolé…, ce qui est l’inverse dans la DCL. Place de l’imagerie morphologique et fonctionnelle dite « conventionnelle » La TDM encéphalique est le plus souvent normale dans les formes peu évoluées. Elle pêche par un manque de sensibilité et, à cet égard, l'IRM cérébrale fait indéniablement mieux, sans emporter cependant la conviction, car elle manque, pour sa part, de spécificité. En gros, l’imagerie morphologique est d’un apport modeste à la phase précoce de la DCL, ce qui se vérifie dans d’autres démences. L’IRM est cependant nécessaire car elle permet d’éliminer les démences vasculaires qui peuvent entraîner des troubles cognitifs, comportementaux et moteurs simulant une DCL. L’imagerie fonctionnelle, dite aussi moléculaire, peut jouer là un rôle important grâce à un radiopharmaceutique, l'ioflupane, marqué à l'iode 123 (123I-FP-CIT ou encore DaTSCAN®) (GE/Health Care). Celuici est un analogue de la cocaïne capable de visualiser le fonctionnement du système dopaminergique présynaptique. Son affinité pour le transporteur de la dopamine est élevée. Quand l’examen est normal, les striatums sont les seules structures visibles, le bruit de fond cérébral étant alors très faible. Au passage, cette exploration tomoscintigraphique est accessible dans tous les services de médecine nucléaire à orientation neurologique, car elle repose sur un radiopharmaceutique dont le marqueur radioactif est l’iode 123, un émetteur gamma (160 keV - Kiloélectronvolt) idéal pour les gamma-caméras conventionnelles surtout à double tête, l’objectif étant de diminuer le plus possible la durée de l’acquistion qui est actuellement de l’ordre de 30 à 45 minutes. Dans le cadre de l'évaluation des mouvements anormaux, l'indication retenue dans l'AMM de 2004 est la distinction entre le tremblement essentiel et celui qui est secondaire à une MPI ou à un syndrome parkinsonien. En 2006, l'AMM a été étendue au diagnostic différentiel entre DCL et DTA, le service médical rendu étant jugé important. En revanche, et cela se conçoit aisément, la scintigraphie au DaTSCAN® ne permet pas de distinguer la DMP d’une DCL si l’on ne tient compte que des données de l’imagerie.   Quid de la TEP réalisée après injection de fluorodésoxyglucose marqué ? Aux États-Unis, la FDA a autorisé l’utilisation de la 18F-FDG-TEP dans le diagnostic étiologique des démences, ce qui n’est pas encore le cas dans tous les autres pays industrialisés pour des motifs multiples, principalement économiques. Dans le diagnostic de la DMP, cet examen ne révèle aucune anomalie caractéristique. La distribution du radiopharmaceutique est en règle normale. En revanche, dans les autres démences, la FDG-TEP objective des anomalies dont la topographie plaide en faveur de telle ou telle démence. La sémiologie scintigraphique se rapproche de celle qui caractérise la TEMP réalisée au moyen d’un radiotraceur émetteur de photons uniques tel le HMPAO marqué par le 99mTc. À ce titre, si la FDG-TEP avait été effectuée chez notre patiente, elle aurait probablement mis en évidence un petit déficit occipital droit qui oriente vers une DCL.   Synthèse du cas clinique Madame L.C. est atteinte d’une MPI qui en l’espace de quelques années s’est compliquée d’une DMP probable, mais l’existence d’une DCL concomitante ne peut être écartée si l’on tient compte de la tomoscintigraphie cérébrale au HMPAO, qui révèle un petit déficit occipital droit. Les deux maladies peuvent coexister, cela est permis. Dans l’état actuel des connaissances, aucune autre exploration relevant de l’imagerie, notamment fonctionnelle, ne permet d’aller plus loin dans le diagnostic étiologique et différentiel. Même la FDG-TEP ne peut faire reculer les incertitudes, tout au moins dans ce cas clinique et avec les radiopharmaceutiques disponibles pour la TEP. Pour ce qui est de la prise en charge thérapeutique, la L-Dopa est à maintenir et il vaut mieux ne pas recourir aux neuroleptiques car les patients atteints d’une DCL y sont très sensibles.

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