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Neurologie générale

04 sep 2011

Qu’est devenu le concept d’atrophie olivo-ponto-cérébelleuse ?

C. TRANCHANT, Clinique neurologique, Hôpitaux universitaires, Strasbourg
La classification des ataxies cérébelleuses n’a cessé d’être remaniée depuis l’utilisation initiale du terme d’atrophie olivo-ponto-cérébelleuse (AOPC) par Déjerine et Thomas (1900). L’amélioration des techniques de neuropathologie et surtout les avancées de la génétique sont à l’origine de l’évolution des concepts et de la naissance de nouvelles classifications restées, pour certaines, éphémères. Le démembrement des ataxies héréditaires permet actuellement d’exclure ces formes des AOPC.
Ataxies héréditaires Le démembrement des ataxies héréditaires qu’elles soient de transmission autosomique dominante (ACAD), autosomique récessive (ACAR), ou liée à l’X, permet actuellement d’exclure ces formes héréditaires des AOPC. De transmission autosomique dominante En effet, les ACAD sont actuellement assimilées aux SCA (ataxies spinocérébelleuses), dont il existe près de 30 formes actuellement individualisées. Les plus fréquentes sont dues à des mutations par répétition de triplets (polyglutamines) (SCA 1, 2, 3, 6, 7, 17 et DRPLA) : la plupart, en dehors de SCA 6, ne débutent pas avant 30 ou 40 ans, ne présentent pas un tableau d’ataxie pure et peuvent être associées à d’autres signes moteurs (pyramidaux, extrapyramidaux), à une altération cognitive, à des anomalies ophtalmologiques, etc. Leurs caractéristiques évolutives sont en général liées au nombre de répétitions CAG : phénomène d’anticipation fréquent, corrélation avec la sévérité du tableau clinique, etc. L’atrophie dentato-rubropallido- luysienne (DRPLA) constitue un des tableaux les plus riches, et la présence d’une épilepsie, de myoclonies, de mouvements choréiques, d’une démence, voire de troubles psychiatriques est fréquente. Des répétitions dans des régions non codantes ont été individualisées dans les SCA 8, 10, 12 et 31 où l’ataxie cérébelleuse est relativement isolée. Enfin, des mutations plus classiques ont été rapportées dans d’autres SCA plus rares, et qui, à l’inverse des mutations avec expansion de CAG, peuvent débuter dès l’enfance, sont souvent pures et moins évolutives (Durr, 2010).   De transmission autosomique récessive La classification des ACAR, autrefois très clinique (Harding, 1984) s’est également modifiée à la faveur des découvertes génétiques. La plus fréquente des ACAR reste la maladie de Friedreich, mais depuis une quinzaine d’années ont été individualisés les gènes du déficit en vitamine E (AVED), des ataxies avec apraxie oculomotrice (AOA1, AOA2), de l’ataxie télangiectasie, et d’autres gènes responsables d’ACAR plus rares comme les gènes ADCK3, ANO10, etc. (Anheim, 2010). Toutes ces ACAR ont comme caractéristique un début plutôt dans l’enfance ou l’adolescence. Les tableaux d’ataxie cérébelleuse pure sont rares, et des troubles oculomoteurs (AOA1, AOA2, AT), une polyneuropathie, voire des mouvements anormaux (AOA2, AT) sont fréquents. Il n’existe pas actuellement de classification réellement reconnue des ACAR : certaines classifications reposent sur les signes associés à l’ataxie cérébelleuse (polyneuropathie, apraxie oculomotrice, etc.), d’autres sur les mécanismes moléculaires potentiellement impliqués (Fogel et Perlman, 2007) : ainsi, ont été individualisés des gènes codant pour des protéines mitochondriales (maladie de Friedreich, ARCA2, etc.), des gènes codant pour des protéines intervenant dans les mécanismes de réparation des acides nucléiques (AOA1, AOA2, AT), d’autres intervenant dans le métabolisme de la vitamine E (AVED, abêtalipoprotéinémie). La meilleure connaissance des maladies métaboliques a permis également d’y rattacher certaines ataxies récessives d’allure dégénérative (xanthomatose cérébrotendineuse, Niemann-Pick C, maladie de Refsum, etc.). La plus fréquente des ACAR reste la maladie de Friedreich. Liées à l’X Enfin, certaines ataxies cérébelleuses de l’adulte, d’allure sporadique, ont été mises en relation avec des prémutations du gène de l’X fragile (FXTAS : fragile X tremor and ataxia associated syndrome). Elles doivent être évoquées notamment lorsqu’existent des hypersignaux du pédoncule cérébelleux moyen à l’IRM.   Les formes sporadiques : AOPC Ainsi, le terme d’AOPC s’est vu progressivement réservé aux formes sporadiques d’atrophie cérébelleuse dégénérative. Mais dans cette catégorie, les classifications ont également évolué. Ainsi, la présence au plan neuropathologique d’inclusions oligodendrogliales similaires chez des patients présentant des affections initialement considérées distinctes (AOPC, syndrome de Shy Dragger, dégénérescence striato-nigrique) a permis de les regrouper au sein d’une même entitée : l’atrophie multisystématisée (AMS). Ces inclusions étant constituées d’alpha-synucléine, l’AMS est actuellement classée parmi les synucléopathies. Elle débute en général vers la cinquantaine et est caractérisée par la présence précoce de signes dysautonomiques. Les AMS-P ont un tableau clinique dominé par la présence d’un syndrome parkinsonien peu ou non dopasensible, alors que les AMS-C débutent par un syndrome cérébelleux d’aggravation progressive. L’évolution se fait sur une dizaine d’années avec une perte rapide de l’autonomie. La question s’est rapidement posée de savoir si l’ensemble des AOPC sporadiques étaient effectivement des formes d’AMS-C. Une étude portant sur 51 patients atteints d’AOPC (définie comme la présence d’une atrophie cérébelleuse et du tronc cérébral d’allure dégénérative et d’origine indéterminée), suivis en moyenne 2,5 ans (mais pour certains 10 ans) a tenté de déterminer le pourcentage de patients évoluant cliniquement vers un tableau de MSA : 17 patients (soit 33 %) ont développé une dysautonomie, un syndrome parkinsonien ou les deux dans un intervalle inférieur à 5 ans ; mais 34 n’ont présenté aucun de ces signes (Gilmann et coll., 2000). Cette étude qui a reposé uniquement sur une évaluation clinique (seuls 6 cas ont été autopsiés) et dont la durée d’observation était limitée, ne permettant pas d’exclure une évolution ultérieure vers l’AMS chez certains des patients, n’autorise pas de conclusions formelles. Néanmoins, elle semble montrer que toutes les AOPC ne seraient pas des AMS. Les études longi tudinales portant sur les ILOCA (Idiopathic late onset cerebellar ataxia), terme proposé en 1981 par Harding, sont limitées. Une des plus récentes , mai s déjà ancienne (Abele et coll., 2002) portant sur 112 patients atteints d’ILOCA a montré que 29 % de l’ensemble des cas correspondaient à des AMS et que 13 % avaient une cause génétique (formes tardives de maladie de Friedreich ou SCA sans antécédant familial connu). Le nombre de patients concernés par une cause génétique serait probablement plus important si l’étude était réalisée aujourd’hui, parce que le concept de FXTAS n’existait pas en 2002 et que de nouveaux gènes responsables de SCA ont été individualisés. De même, certaines ataxies d’installation subaiguë ou chronique et de mécanisme autoimmun ont été décrites, comme par exemple les ataxies avec anticorps antiGAD (Demarquay et Honnorat, 2010). Le terme d’AOPC peut-il être réservé aux ILOCA ne correspondant ni à une AMS, ni à une forme génét ique ou autoimmune d’ataxie ? Doit-il s’agir d’une définition clinicoradiologique qui réserverait le terme d’AOPC aux ataxies idiopathiques de début tardif associées à des signes d’atteinte du tronc cérébral cliniques ou radiologiques, alors que celui d’ataxie cérébelleuse corticale (CCA) serait réservé aux ataxies cérébelleuses dégénératives pures ? Dans la mesure où aucune étude neuropathologique ou de suivi systématique n’a, à notre connaissance, été réalisée, il n’est pas possible de dire s’il s’agit d’affections différentes ou de formes cliniques d’une même affection. De même, il est possible que dans les années à venir soient encore identifiées au sein de ce groupe clinique, une ou plusieurs autres entités génétiques ou neuroanatomiques. Le terme d’AOPC reste à notre avis encore utile en 2011, même si son spectre s’est considérablement rétréci grâce, en particulier, aux progrès de la génétique. Il doit être réservé aux ataxies cérébelleuses de début tardif, d’installation chronique et d’origine encore inconnue.  

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