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Neurologie générale

17 mar 2010

Manifestations neurologiques de la maladie coeliaque

J.-J. BAUDON, Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie, Paris VI, Département de Pédiatrie, Hôpital Armand-Trousseau, Paris
Parmi les manifestations neurologiques qui peuvent s’observer au cours de la maladie coeliaque, certaines sont bien caractérisées mais rares, et leur survenue en l’absence de maladie coeliaque connue doit conduire au dépistage de celle-ci. D’autres, non spécifiques, sont seulement un peu plus fréquentes que dans la population générale. Dans tous les cas, les mécanismes en cause sont complexes et encore mal élucidés.
Les relations entre maladie coeliaque (MC) et manifestations neurologiques sont complexes. Pour les comprendre, il est nécessaire de définir le cadre de cette maladie et signaler les avancées majeures concernant son mécanisme. La MC classique n’est que l’un des aspects de la sensibilité au gluten défini comme un désordre immunologique déclenché par l’ingestion de gluten contenu dans le blé, le seigle et l’orge, chez les sujets génétiquement prédisposés exprimant les molécules HLA DQ2 ou DQ8. La physiopathologie fait intervenir une réaction auto-immune inadaptée à certains peptides du gluten après déamidation par la transglutaminase tissulaire qui est l’auto-antigène se liant aux molécules HLA DQ2/8. Les enquêtes menées en s’appuyant sur la recherche d’anticorps ont montré la très grande prévalence des formes trompeuses et surtout silencieuses. Les formes symptomatiques ne représentent que 20 % des cas de sensibilité au gluten, dont la fréquence est de 1/200 à 1/150 personnes. Cette grande fréquence oblige à beaucoup de rigueur diagnostique avant d’attribuer des symptômes à la MC. Le diagnostic repose sur la présence d’anticorps et le résultat de la biopsie intestinale. De la maladie digestive aux symptômes les plus variés Dans sa forme classique, la maladie débute entre 6 mois et 2 ans. Le gluten détermine une atrophie des villosités intestinales responsable, dans les formes typiques, d’une diarrhée chronique et d’une malabsorption. Chez l’adulte, il existe également des formes patentes qui s’expriment par les mêmes symptômes. Cette malabsorption, même en l’absence de signes digestifs évidents, peut être responsable d’un retard de croissance ou d’un retard pubertaire chez l’enfant, d’une ostéoporose chez l’adulte ou d’une anémie carentielle à tous les âges. Certaines affections comme la dermatite herpétiforme sont liées directement au gluten. D’autre part, la sensibilisation au gluten est plus fréquente au cours de maladies auto-immunes comme le diabète de type I et les thyroïdites que dans la population générale, mais aussi dans la trisomie 21, le syndrome de Turner et le déficit en IgA. Enfin, la MC peut être responsable de stérilité, de fausses couches et de prématurité. De fait, la MC a pu être qualifiée de « caméléon ». Des manifestations neurologiques observées au sein de ce tableau complexe Un éminent gastroentérologue britannique a dressé la liste des anomalies neurologiques et psychiatriques qu’il a observées chez les 340 adultes souffrant de maladie coeliaque qu’il a suivis. Cette liste est longue et 112 patients avaient des atteintes neurologiques ou psychiatriques (1). Dans chaque cas, cela conduit à discuter le rôle de la MC et le mécanisme sous-jacent éventuel ou une simple coïncidence. Ces manifestations neurologiques sont plus fréquentes chez l’adulte que chez l’enfant. Une autre étude italienne a également relevé 16 cas (22,5 %) de manifestations neurologiques ou psychiques variées parmi 71 patients avec des lésions intestinales (2). Chez l’enfant, les manifestations neurologiques attribuables au gluten sont rares. Pour certains auteurs, la fréquence est estimée à 52 % des cas, mais en incluant l’hypotonie, signe habituel chez le nourrisson coeliaque (3). Une étude italienne prospective a identifié sur 835 cas de MC déjà diagnostiquées, 15 cas de manifestations neurologiques ou psychiatriques (1,8 %) (4). À l’inverse, parmi 630 enfants présentant des problèmes neurologiques de cause non identifiée, le dépistage sérologique a révélé 7 cas (1,1 %) de MC jusque-là méconnue. En comparaison, le dépistage chez 300 contrôles a retrouvé 2 cas de MC (0,66 %). Les manifestations neurologiques ou psychiatriques sont donc un peu plus fréquentes dans le groupe des MC connues ; il n’existe pas de différences significatives entre les enfants avec des maladies neurologiques de cause connue ou inconnue et les contrôles. Le gluten peut être responsable de manifestations neurologiques à la fois chez les patients qui ont une MC certaine, symptomatique ou non, mais également chez ceux qui ont une forme latente de sensibilisation par le biais de mécanismes incomplètement élucidés : anticorps contre certaines structures nerveuses, complexes immuns ou toxicité directe du gluten. Des manifestations neurologiques caractérisées Les crises convulsives  L’épilepsie associée à des calcifications occipitales bilatérales est une entité bien individualisée (5). Ce tableau très rare chez l’adulte comme chez l’enfant, conduit à rechercher la MC chez les épileptiques présentant des calcifications. La séméiologie varie, mais il s’agit souvent de formes partielles avec signes visuels, résistantes aux antiépileptiques. Les crises, de sévérité variable, débutent dans l’enfance. Le régime sans gluten peut ralentir l’évolution qui peut être grave avec atteinte neurocognitive et visuelle.  Des épilepsies temporales réfractaires avec sclérose de l’hippocampe ont été décrites récemment.  Les épilepsies de tout type paraissent un peu plus fréquentes au cours de la MC que dans la population générale : 0,8 à 2,5 % (6). Dans une série de 108 épileptiques, adultes et enfants, la fréquence de positivité des anticorps spécifiques a été de 3,7 % (n = 4) contre 0,6 % dans la population de référence ; dans 3 cas, le diagnostic a été confirmé par la biopsie (7). En revanche chez l’enfant, parmi 272 épileptiques de toutes causes, la recherche d’anticorps spécifiques a été positive dans 1 à 2 % des cas comme chez les 300 contrôles (8). Les neuropathies Des neuropathies ont été décrites chez l’adulte dans 4 à 5 % des cas de MC et vice versa (2,9), beaucoup plus rarement chez l’enfant. Elles peuvent se développer avant ou après le diagnostic de MC. Le risque accru de polynévrite a été montré par une étude suédoise basée sur un registre de maladies coeliaques comportant 14 000 patients chez lesquels le diagnostic a été porté dans les deux tiers des cas avant l’âge de 15 ans et qui ont été suivis au moins 1 an ; ils ont été appariés à 70 000 contrôles (10). Le risque de développer au cours du suivi une polynévrite est apparu augmenté d’un facteur 3,4 au cours de la MC. Ce risque était un peu plus élevé quand le diagnostic avait été fait à l’âge adulte plutôt que dans l’enfance, mais la différence n’est pas significative. L’exclusion des sujets devenus diabétiques pendant la période de suivi n’a pas modifié le risque. Les sujets atteints de polynévrite avaient un risque multiplié par 5,4 d’avoir ultérieurement une MC.  Les formes cliniques sont variables Les neuropathies sensorielles distales et symétriques sont les plus fréquentes (6). Des neuropathies motrices pures, des mononévrites multifocales, des polynévrites type Guillain-Barré et des atteintes du système nerveux autonome ont aussi été rapportées. L’électromyogramme (EMG) montre souvent une neuropathie périphérique axonale sensorimotrice, mais pourrait être normal dans les formes sensorielles (9). L’influence du régime sans gluten sur l’évolution paraît variable. Certains patients éprouvent une amélioration, mais sans modification à l’examen.  Les causes des neuropathies ne sont pas clairement élucidées Des causes immunologiques ont été recherchées. Des autoanticorps antiganglioside se liant aux cellules de Schwann, aux nodules de Ranvier et aux axones des nerfs périphériques ont été mis en évidence chez l’adulte (2,11) et chez l’enfant (12). Des anticorps antiprotéines neurales ont également été visualisés par immunohistochimie et western blot au cours des MC2. Cependant, la relation entre ces différents anticorps et les symptômes neurologiques n’est pas établie. Des causes carentielles doivent être envisagées. Des carences en vitamines du groupe B, en vitamine E ou en cuivre ont été décrites, mais elles semblent très rares et supposent une malabsorption sévère étendue à l’ensemble de l’intestin grêle, ce qui est inhabituel au cours de la MC. Un alcoolisme doit également être recherché. Une fréquence controversée pour l’ataxie Des troubles de la statique et de la démarche sont notés dans la maladie coeliaque de l’adulte, à une fréquence qui peut aller jusqu’à un tiers des cas. Comme dans toute ataxie, leur origine doit être discutée. Des troubles de la sensibilité profonde par atteinte des nerfs périphériques réalisant une polyradiculonévrite ont été décrits de façon isolée. Les atteintes cérébelleuses paraissent plus fréquentes. Dans une série de 104 adultes atteints d’ataxie cérébelleuse sporadique, 12 patients avaient une sensibilisation au gluten décelée par les anticorps antigliadine et/ou antiendomysium. La plupart avaient des lésions intestinales de sévérité variable et partageaient les gènes de susceptibilité de la MC. Les symptômes neurologiques comportaient une ataxie progressive statique et dynamique, une dysarthrie et des anomalies oculomotrices. L’EMG a pu montrer une neuropathie axonale et l’IRM une atrophie cérébelleuse (13). Ce tableau évoque la possibilité d’un mécanisme immunologique commun, mais le rôle direct des anticorps antigliadine paraît douteux. Un déficit en vitamine E a également été écarté. Des troubles de la statique et de la démarche sont notés dans la maladie coeliaque de l’adulte. D’autres manifestations neurologiques sont possibles  La migraine et les céphalées paraissent plus fréquentes au cours des MC que dans la population générale chez l’enfant comme chez l’adulte. L’effet du régime est variable. Cependant, les études sur ce point sont trop rares pour des conclusions fermes.  Les troubles des fonctions cognitives ont également été décrites chez l’adulte. La relation entre les troubles neurologiques et la sensibilisation au gluten est parfois discutable. Certaines manifestations neurologiques ont été décrites en faits cliniques ou dans de courtes séries. Les critères de la MC même latente ne sont pas toujours réunis. Dans la série suédoise (10), il n’a pas été trouvé, en dehors des neuropathies, d’augmentation de fréquence d’autres maladies neurologiques de l’adulte. Les troubles psychiatriques  Une dépression a été rapportée chez environ un tiers des adultes. La tristesse, l’apathie sont fréquentes chez les nourrissons coeliaques. Les études ne permettent pas de conclure entre des causes métaboliques ou le retentissement psychologique de cette maladie chronique. Le régime sans gluten (et sans caséine) comme traitement de l’autisme : une mesure très controversée.  Le rôle du gluten a été évoqué dans les causes de l’autisme sur l’affirmation qu’un apport excessif de petits peptides à travers la muqueuse intestinale altérée provoquerait une réaction immunologique ou une action toxique directe sur le cerveau par l’apport d’exorphines. Cette hypothèse n’a jamais été scientifiquement démontrée (6,14). Les données actuelles ne permettent pas de conclure à un effet bénéfique du régime sans gluten et sans caséine qui comporte des risques carentiels chez des enfants qui ont déjà des difficultés d’alimentation. Comment assurer le diagnostic de maladie coeliaque ? Il est impératif d’appuyer le diagnostic de MC sur des bases indiscutables. Le régime sans gluten d’épreuve n’apporte aucune certitude, car une amélioration des symptômes n’a aucune spécificité. Elle peut être liée à la correction d’une carence nutritionnelle, à l’amélioration de signes fonctionnels digestifs en rapport avec une colopathie ou au meilleur contrôle concomitant d’une épilepsie par les médicaments.  La recherche des anticorps constitue la première étape du diagnostic. Les anticorps antigliadine sont les plus anciens. Peu coûteux, faciles à mettre en évidence, ils ont été très utiles pour le dépistage et le suivi de la MC. Ceux de type IgA sont moins sensibles, mais plus spécifiques que les IgG. Dans l’ensemble, ces anticorps manquent de sensibilité et surtout de spécificité. De ce fait, ils ont pu contribuer à attribuer à tort des symptômes neurologiques à la MC. Ainsi, la recherche d’anticorps antigliadine IgG et IgA était plus souvent positive que pour les contrôles chez les 272 enfants épileptiques en comparaison des anticorps plus spécifiques (8). Actuellement, leur intérêt s’efface devant les anticorps antiendomysium et surtout antitransglutaminase, dont la spécificité et la sensibilité sont supérieures à 90 %.  La biopsie intestinale demeure indispensable à tous les âges en raison des complications de la MC, de ses risques à long terme et des conséquences du régime qui doit être prolongé à vie : difficultés dans la vie pratique, coût financier et risques de carences s’il est mal appliqué. Dans la grande majorité des cas, il existe des lésions sévères d’atrophie villositaire. Dans quelques cas cependant, ces lésions sont discrètes ou inexistantes. L’augmentation des lymphocytes intra-épithéliaux peut traduire une MC latente. En conclusion Les manifestations neurologiques de la MC sont de deux ordres : les unes rares mais bien caractérisées, les autres banales, simplement un peu plus fréquentes que dans la population générale. Les premières nécessitent un dépistage systématique de MC, mais non les secondes sauf si la clinique apporte une suspicion. Le diagnostic doit reposer sur des bases rigoureuses.

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