Combinaisons de traitements de fond dans la SEP

Parfois, devant l’efficacité insuffisante d’un produit en monothérapie, il est nécessaire de le remplacer ou de l’associer à un autre traitement. Ces combinaisons thérapeutiques cherchent à associer des propriétés thérapeutiques complémentaires et à diminuer les effets secondaires de chaque produit en conservant une bonne efficacité globale (Comi and Martino 2006). Le jugement de l’efficacité de la combinaison de deux thérapies pose un problème méthodologique complexe abordé dans cette session. Plusieurs études de ce type ont été réalisées ou sont en cours : - Interféron bêta + azathioprine (étude ASA (Lus, Romano et coll. 2004)) - Interféron bêta + méthotrexate (étude ACT (Calabresi, Wilterdink et coll. 2002)) - Interféron bêta + corticostéroïde (étude  MECOMEN (Rodriguez Orozco 2004) - Interféron bêta + natalizumab (étude SENTINEL Rudick, Stuart et coll. 2006)) - Interféron bêta ou acétate de glatiramère + mitoxantrone - Interféron bêta et acétate de glatiramère (en cours en phase III) Une première étude (non encore publiée, E. Havrdova et coll.) a comparé l’association interféron bêta 1a intra musculaire (30 µg, 1 injection par semaine) et azathioprine (50 mg par jour) à l’association interféron bêta 1a intra musculaire (30 µg, 1 injection par semaine), azathioprine (50 mg par jour) et prednisolone (10 mg par jour). La tolérance s’est avérée comparable dans les deux groupes. Il en a été de même pour l’activité inflammatoire en IRM, l’atrophie, ou le délai d’aggravation clinique. Cependant, les doses d’azathioprine et de prednisolone étaient faibles. Une deuxième étude (non encore publiée, T. Vollmer et coll.) a utilisé la mitoxantrone en traitement d’induction, avant l’introduction de l’acétate de glatiramer visant ainsi à savoir si l’efficacité d’un immuno-modulateur pouvait être augmentée, si son administration était précédée par celle d’un immunosuppresseur. L’étude ne comportait que deux groupes de traitement (mitoxantrone puis acétate de glatiramère, ou acétate de glatiramère seul). Les effets secondaires rapportés dans le premier groupe étaient  bien supérieurs à ceux rapportés dans le second (acétate de glatiramer seul). En revanche, l’efficacité clinique (qui n’atteignait toutefois pas la significativité) et l’efficacité sur le nombre de lésions T1 à 2 ans étaient meilleures dans le premier groupe de traitement. Malheureusement, les auteurs n’ont pas constitué un groupe mitoxantrone seule. Ces deux études montrent la difficulté de mettre au point une combinaison thérapeutique et de l’évaluer. Le Professeur Confavreux propose des éléments méthodologiques prenant en compte l’efficacité de chaque monothérapie, la complémentarité de 2 traitements, la tolérance de ces monothérapies ainsi que l’aspect cumulatif des effets secondaires. A partir de ces considérations il définit un protocole qui implique nécessairement la déclinaison de 4 groupes : placebo A et placebo B ; produit actif A et placebo B ; placebo A et produit actif B ; produit actif A et produit actif B. Ce plan de travail permet à la fois de vérifier la complémentarité des traitements et leur efficacité propre par rapport à un placebo. Mais ce protocole, qui implique la constitution d’un groupe non traité, est difficilement acceptable d’un point de vue éthique.