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Alzheimer et Démences

09 fév 2014

Quelles perspectives thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer ?

C.BENOLIEL, Fondation Rotschild, Paris
Les traitements de la maladie d’Alzheimer visent à compenser les déficits biochimiques identifiés dans le cerveau des patients. Il s’agit de traitements purement symptomatiques. Pour l’essentiel, ils cherchent à restaurer le déficit cholinergique. Les traitements à venir pourraient être curatifs, en agissant notamment sur la cascade amyloïde, qu’il s’agisse des inhibiteurs des sécrétases ou de l’immunothérapie. 
Le traitement pharmacologique de la maladie d’Alzheimer (MA) repose sur deux approches : l’une met en oeuvre les traitements symptomatiques (inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, antiglutamatergiques), l’autre est étiopathogénique. Les traitements symptomatiques actuels ont un effet modeste et permettent de retarder l’évolution de la maladie de 12 à 18 mois selon les études (concept de traitement « disease modifying »). Les stratégies visant à arrêter la progression de la maladie concernent les deux principales lésions neurologiques caractérisant le processus dégénératif de la MA : les plaques amyloïdes (contenant des agrégats de peptides bêtaamyloïde (Aβ) et les dégénérescences neurofibrillaires (contenant la protéine Tau anormalement phosphorylée).   La thérapie anti-Aβ Une des hypothèses physiopathologiques de la maladie repose sur l’hypothèse de la cascade amyloïde dans laquelle la voie amyloïde pathogène joue un rôle central. L’objectif du traitement est d’influer sur la production, l’agrégation, le dépôt et/ou la clairance de l’Aβ. Trois types de traitement basés sur l’hypothèse amyloïde sont en développement : - les modulateurs des sécrétases ; - l’immunothérapie active ou passive ; - les inhibiteurs de l’agrégation fibrillaire de l’amyloïde. En 1999, les premiers résultats d’une vaccination thérapeutique (fragment Aβ) sur des souris (Schenk et coll. 1999) ont été publiés. Le vaccin (AN- 1792) les a non seulement protégées contre la formation des plaques amyloïdes, mais également les a fait disparaître chez les souris malades. Les essais chez l’homme ont dû être interrompus (méningoencéphalites : 6 %). D’autres voies de recherche sont explorées aujourd’hui. Le bapineuzumab (immunothérapie passive) est une voie crédible pour l’avenir. L’essai (Salloway et coll., 2009) a retrouvé à la 78e semaine une différence significative traité/ placebo, aussi bien dans les fontions cognitives que dans les activités de la vie quotidienne, avec un effet secondaire dose-dépendant (œdème vasogénique). Thérapie anti-Tau Il existe plusieurs possibilités pour agir sur la protéine Tau : sur sa production, sa dégradation et sa phosphorylation. L’hyperphosphorylation de Tau perturbe la fonction biologique normale de ces protéines. Cette perte de fonction peut être rétablie par la déphosphorylation à l’aide de phosphatases. De nombreux sites de phosphorylation ont été mis en évidence et de nombreuses kinases peuvent les phosphoryler. En particulier, la GSK3-β, pour laquelle les études sont en début de phase II. L’étude REMBER (Wischnik, 2008) utilise un traitement ciblant les amas de protéine Tau qui se forment dans le tissu cérébral et les détruit. Les résultats sont encourageants, mais il faudra faire des essais sur un plus grand nombre de patients. Autres pistes Les essais concernant la simvastatine (rôle du cholestérol dans le métabolisme de l’APP et possiblement de l’Aβ), la rosiglitazone (PPARγ, antiinflammatoire), l’huperzine A (inhibiteur de l’acétylcholinestérase) se sont avérés négatifs. Les essais utilisant les stimulants des alpha-sécrétases sont encourageants. Un grand nombre d’autres essais sont actuellement en cours (Mangialasche, Lancet Neurol 2010). La MA est une maladie complexe : on évolue ainsi vers des médicaments à cibles multiples (« multi-targed ») comme le mémoquin (Bolognesi et coll., 2009). Traitements non médicamenteux En l’absence de traitements curatifs, le développement de stratégies préventives paraît indispensable. Deux études rapportent des résultats encourageants : • les patients (plainte mnésique, non déments) effectuant une activité physique régulière évoluent moins vers la MA ; • la stimulation cognitive aurait une action préventive sur la survenue de la MA.   L’avenir appartient peut-être à la prévention primaire car lorsque le processus pathologique a commencé, on est déjà au stade de la prévention secondaire (ce qui pourrait expliquer les échecs thérapeutiques). Les biomarqueurs pourraient alors être d’une aide précieuse (diagnostic précoce, suivi de la pathologie). Du fait de la nature multifactorielle de la MA, il semble pertinent de proposer une intervention multidomaines combinant des interventions ciblant plusieurs facteurs associés à la survenue de la maladie. 

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