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Alzheimer et Démences

30 jan 2013

Les marqueurs de la plaque amyloide dans les démences de type Alzheimer

P. TELLIER*, I.-L. DELBARRE**, P. Le COZ***, *Département de médecine nucléaire, Espace Artois Santé (EAS), Arras ; **LDBmédias, Paris ; ***Service de neurologie, centre hospitalier d’Arras
La pathogénie des processus neurodégénératifs, tout particulièrement celle des démences type Alzheimer (DTA), est encore très imparfaitement connue. Les pistes ne manquent pas et la recherche effrénée dans ce domaine en témoigne. Il est évident qu’il faut développer le plus rapidement possible des stratégies diagnostiques et thérapeutiques nouvelles, non seulement pour prévenir la maladie, mais aussi l’améliorer quand elle est déjà installée.
À cet égard, la possibilité de visualiser in vivo les plaques amyloïdes, au moyen de la TEP (tomoscintigraphie à émission de positons) semble constituer un progrès diagnostique majeur. Le PIB (Pittsburgh compound B) marqué est probablement, à l’heure actuelle, le radiopharmaceutique le plus prometteur. Le marquage par le carbone 11 est toutefois un handicap, du fait de la brièveté de sa période physique (20 minutes), nécessitant la présence d’un cyclotron à proximité des caméras à positons. Le marquage par le fluor 18, dont la période physique est de 2 heures, est moins contraignant, car il est réalisable à l’aide d’un cyclotron situé à distance des services de médecine nucléaire : la diffusion de l’imagerie moléculaire dans ce domaine devrait s’en trouver grandement facilitée, d’autant qu’en France, le nombre de caméras à positons a considérablement augmenté en l’espace d’une dizaine d’années.   Pathogénie des DTA Les facteurs élémentaires qui joueraient un rôle pathogénique significatif dans les DTA n’ont pas une signification univoque. Quel est leur rôle exact ? Sont-iIs directement en cause, témoignent-ils d’un effet biologique compensateur, ou pire, ne sontils que des épiphénomènes ? Certes, au cours des DTA, les plaques amyloïdes composées principalement de protéine bêta amyloïde (PbA) et les dépôts neurofibrillaires de protéine tau (DNF tau) sont traditionnellement considérés comme des « actifs » toxiques pour les neurones, mais où est le lien de causalité qui est bien audelà des associations couramment décrites ? Qu’en est-il des connexions entre ces stigmates histopathologiques et une composante génétique probable représentée notamment par l’apoprotéine E (ApoE) ? Parmi les hypothèses les plus en vogue, celle de la cascade amyloïde reste la plus plébiscitée. L’accumulation excessive du PbA serait le mécanisme clé dans les DTA, car il déclencherait toute une cascade d’événements conduisant à la mort neuronale. Le peptide en question est formé à partir d’une grosse protéine qui joue le rôle de précurseur, en l’occurrence l’Amyloid precursor protein (APP). Les fonctions biologiques de cette dernière ne sont pas parfaitement connues, mais elle pourrait déclencher l’activité de certains enzymes capables de la scinder et de la transformer en oligomères de PbA, initiant ainsi la cascade bêta-amyloïde. En effet, la toxicité de ces oligomères s’exercerait tout particulièrement visà- vis des cellules neuronales et expliquerait l’apparition des tout premiers troubles cognitifs annonçant une DTA. À la longue apparaissent les plaques amyloïdes considérées comme caractéristiques de la maladie. Celles-ci sont cependant rencontrées chez le sujet âgé en l’absence de toute démence. En outre, les DNF-tau seraient mieux corrélés avec le déclin des fonctions supérieures au cours des DTA. Ces incertitudes pathogéniques n’ont pas empêché l’industrie radiopharmaceutique de s’investir lourdement dans le développement du PIB en pariant que celui-ci permettrait une approche diagnostique plus précise des DTA.   L’imagerie des démences en 2012 Face à une démence, le neurologue, à l’heure actuelle, n’est pas totalement dépourvu de moyens diagnostiques, puisqu’il a d’ores et déjà à sa disposition les examens mor phologiques (IRM par exemple) et les techniques d’imagerie fonctionnelle ou moléculaire, notamment la tomoscintigraphie d’émission monophonique (TEMP) qui n’est pas nouvelle. Elle repose sur deux radiopharmaceutiques marqués par le technétium 99m, tels le HMPAO ou l’ECD qui sont des traceurs de la perfusion cérébrale. En moins de 20 ans, leurs performances diagnostiques ont été largement validées (figures 1 et 2). Figure 1. TEMP de perfusion cérébrale normale. Coupes transverses. Radiopharmaceutique : HMPAO marqué par le technétium 99m.   Figure 2. TEMP de perfusion cérébrale anormale. Coupes transverses. Radiopharmaceutique : HMPAO marqué par le technétium 99m. Aspect compatible avec une DTA évoluée. Hypoperfusion corticale gauche notamment au niveau du carrefour temporopariéto-occipital et de la région fronto-pariétale.   En cas d’hésitation entre une DTA et une démence à corps de Lewy (DCL), la TEMP après injection IV d’ioflupane marquée par l’iode 123 permet souvent de trancher. Elle peut en effet mettre en évidence un dysfonctionnement du système dopaminergique présynaptique propre à la DCL (mais aussi aux syndromes parkinsoniens), sous la forme, par exemple, d’une hypofixation uniou bilatérale des putamens (figure 3). Figure 3. TEMP à l’ioflupane marquée par l’iode 123. Coupes transverses. Hypofixation sévère des putamens. Pas de déficit des noyaux caudés. Aspect compatible avec une DCL.  Cependant, force est de constater que le neurologue a le droit d’exiger mieux, en termes de sensibilité et de spécificité, ceci à tous les stades des DTA, en particulier en cas de déficit cognitif léger (DCL), mais ce mieux, bien évidemment, a un coût non négligeable. Figure 4. TEP après injection de FDG marqué par le fluor 18. Coupe transverse. Aspect normal. D’autre part, il importe de s’assurer que l’imagerie des plaques amyloïdes objective des anomalies qui sont bel et bien spécifiques des DTA, ce qui n’est pas totalement certain à l’heure actuelle. Aux États-Unis, la TEP ± TDM après injection IV de 18F-FDG (18 FDGTEP) a déjà pris le relais après l’agrément de la FDA accordé il y a quelques années. Le FDG n’est ni plus ni moins que le déoxyglucose, un banal analogue du glucose capable de mettre en évidence des anomalies du métabolisme cérébral avec des résultats plus qu’honorables dans le diagnostic étiologique des démences, y compris les DTA (figures 4 et 5). En France, cette technique n’est pas autorisée en pratique neurologique courante, sauf dans le bilan de l’épilepsie. C’est vers les marqueurs des plaques amyloïdes que la recherche s’est résolument orientée depuis une dizaine d’années et le regard du clinicien a suivi de près ce trajet.   Les bases de l’imagerie des plaques amyloïdes Les études expérimentales menées chez l’animal et les essais cliniques de phase I et II chez l’homme ont conduit à sélectionner quelques ligands des plaques amyloïdes (encadré) marqués par le carbone 11 ou encore le fluor 18. L’un de leurs points communs est un poids moléculaire suffisamment faible pour franchir aisément la barrière hématoencéphalique. La qualité et la stabilité du marquage par le 11C ou le 18F ont été le « prérequis » auquel il faut ajouter l’affinité du radioligand pour les plaques amyloïdes. D’autres marqueurs sont en cours d’évaluation sans avoir dépassé la phase II. De ce fait, ils ne seront pas évoqués. C’est le 11C-PIB qui a été le premier à être testé au début des années 2000, juste après sa découverte à l’université de Pittsburg. Il a ainsi inauguré une nouvelle classe parmi les médicaments à visée diagnostique. Les études menées sur certains modèles de souris transgéniques reproduisant, dans une certaine mesure, les DTA humaines ont mis en évidence une distribution intracérébrale pathologique du 11CPIB sous la forme d’une augmentation de sa rétention dans les aires corticales lésées au cours de ces démences, données histopathologiques à l’appui. Il ne sera ici question que des radiopharmaceutiques parvenus en phase III, ceux qui sont sur le point d’être rapidement intégrés dans un dossier d’AMM en tant que marqueurs des plaques amyloïdes. D’autres lésions cérébrales liées aux DTA sont envisageables pour mettre au point d’autres radioligands, mais il est trop tôt pour les évoquer. Figure 5. : 18F-FDG-TEP-TDM, obtenue avec une machine hybride combinant une caméra à positons et un scanner multibarrettes. Image de fusion normale. Coupe transverse. Les premières études cliniques chez l’homme ont été menées avec le 11CPIB et leurs résultats se sont avérés plus qu’encourageants. Certaines d’entre elles, relevant de la phase III, ont consisté à comparer la distribution intracérébrale du 11C-PIB et 18FFDG chez des patients atteints d’une DTA. Une corrélation inverse a été ainsi mise en évidence entre la fixation corticale du 11C-PIB et du 18FFDG, ce qui n’est pas surprenant. De fait, si le FDG est par excellence le marqueur du métabolisme cérébral du glucose, le PIB, pour sa part, visualise les plaques et permet de quantifier la charge amyloïde toxique au sein des régions concernées par le processus neurodégénératif.   Les trois ou quatre 18F-PIB actuellement en lice Le PIB marqué par le carbone 11 a peu de chances de percer dans la pratique neurologique courante, compte tenu de la lourdeur de la logistique sous-jacente et des coûts induits qui vont le confiner au secteur de la recherche clinique ou de l’évaluation des nouveaux radiotraceurs marqués par le fluor 18. Il serait utilisé en tant que « gold standard temporaire ». Le marquage du vecteur (le PIB) par le fluor 18 est le moins onéreux et le plus adapté au contexte économique actuel. Certes, ce radionucléide n’est pas idéal, car la substitution d’un seul atome au sein d’une molécule peut modifier ses propriétés, a fortiori quand il s’agit d’un fluor mis à la place d’un carbone : c’est le domaine des relations structure/activité, mais souvent, ces modifications sont assez bien tolérées par la molécule. Ne seront abordés que les quatre radiopharmaceutiques suivants, tous marqués par le fluor 18 : FDDNP, flutémétamol, florbétapir et florbétaben. • 18-F-FDDNP Il s’agit du premier PIB marqué par le fluor 18 développé à l’université de Californie (Los Angeles) à partir de 2001. Des caractéristiques physicochimiques favorables avec plusieurs bémols : – hydrophobe avec passage rapide de la barrière hémato-encéphalique ; – in vitro : affinité élevée pour les fibrilles (de synthèse) de protéines bêta-amyloïdes ; – études post mortem: affinité nettement plus basse qu’in vitro stricto sensu ; – fixation cérébrale moyenne, en outre non spécifique des plaques amyloïdes, concernant les DNF tau ; – quantification de la fixation impossible. En résumé, le 18-F-FDDNP est décevant, mais il fut le premier… • 18F-flutémétamol Le 18F-flutémétamol est développé par la société GE/Health Care. Ses caractéristiques physicochimiques sont plus favorables : – passage aisé de la BHE ; – affinité élevée pour la protéine bêta-amyloïde au sein d’homogénats cérébraux constitués in vitro ; – comportement voisin de celui d’un analogue structurel identique marqué par le tritium (3H), mieux toléré par la molécule que le fluor 18 ; – études de phase II : résultats comparables à ceux obtenus avec le 11C-PIB ; – études de phase III : en cours (figure 6). Le profil physicochimique et biologique du 18F-flutémétamol est encourageant pour la recherche clinique et la pratique neurologique courante, sans désavantage évident. Figure 6. TEP réalisée après injection de PIB marqué par le fluor 18. Coupes transverses. L’augmentation de la fixation du traceur est proportionnelle à la densité des plaques amyloïdes.  • 18F-AV-1 et 18F-AV-45 Ces deux radiopharmaceutiques sont des dérivés pégylés et fluorés du stilbène qui ont tous deux fait preuve d’une forte affinité pour les protéines bêta-amyloïdes. Ils sont tous deux assez proches par leur structure chimique, ce qui ne veut pas dire qu’ils sont identiques sur le plan de l’activité biologique in vivo. En outre, leur structure possède quelques points communs, et non des moindres, avec le PIB. • L’un (18F-AV-1 ou BAY94-9172) est développé par Schering/Bayer, l’autre (18F-AV-45) par une compagnie américaine (Avid radiopharmaceuticals) implantée à Philadelphie. Sur le plan pharmacologique, ces deux molécules entrent en compétition avec un site de liaison au sein des agrégats amyloïdes, et leur affinité à cet endroit semble bien être similaire. Il en est de même pour les plaques du cerveau humain. • Pour le BAY94-9172 (18F-flortabène), les tests in vitro, comprenant notamment l’autohistoradiographie, démontrent une haute affinité pour les lésions histopathologiques rencontrées au cours des DTA, celle-ci étant faible ou nulle pour les anomalies caractérisant les autres maladies neurodégénératives. Dans les études réalisées chez l’homme, ce radiopharmaceutique se comporte comme le 11C-PIB, à peu de choses près. Un essai clinique visant à établir la preuve du concept a, pour sa part, montré que le 18F-flortabène permettait de distinguer les DTA des démences fronto-temporales, ce qui est de bon augure. • Pour le 18F-AV-45 (florbétapir), les tests in vitrodémontrent tous la spécificité de la liaison avec les protéines bêta-amyloïdes. Il en est de même pour son affinité pour ces dernières, quel que soit le modèle utilisé, notamment les homogénats de cerveau humain, l’autohistoradiographie ex vivo ou encore les modèles de souris transgéniques chez lesquelles une DTA a été induite. En outre, une étude de phase III, récemment publiée, a principalement reposé sur la florbétapir-TEP en tant que technique d’imagerie moléculaire. Elle suggère que la rétention du florbétapir au sein du cortex associatif postérieur est étroitement corrélée à la présence et à la densité des plaques amyloïdes au sein des aires cérébrales vulnérables, les mesures post mortemétant faites par immunocytochimie et coloration argentique. Cependant, il ne s’agit pas d’une étude longitudinale, mais d’une comparaison entre les anomalies de la florbétapir-TEP et les résultats histopathologiques recueillis dans les 100 jours et au-delà (moyenne : 99 ; extrêmes : 1-377) qui ont suivi cet examen, ceci chez 35 patients en fin de vie. La TEP a été également pratiquée chez 74 sujets témoins moins âgés et indemnes de troubles cognitifs. Le taux de concordance entre TEP et résultats anatomopathologiques a été estimé à 96 %, avec une prévalence des DTA de l’ordre de 52 %.   PIB et déficit cognitif léger (DCL) Le DCL est un syndrome neurologique qui représente un enjeu majeur pour les marqueurs des plaques amyloïdes. Il s’agit de distinguer les formes cliniques qui évolueront vers une DTA en sachant toutefois qu’il n’existe actuellement aucune pharmacothérapie susceptible de freiner ou de bloquer l’évolution de la maladie. Il est un peu tôt pour conclure à l’intérêt du 18F-PIB dans ce contexte. Il se trouve néanmoins que, chez certains patients atteints d’un DCL, la charge amyloïde est modérément augmentée dans les aires cérébrales correspondant au cortex associatif postérieur. La progression d’un DCL vers une DTA semble se faire par étapes successives et divers biomarqueurs permettraient de les distinguer les unes des autres. En quelque sorte, à chaque étape de la maladie correspondrait un biomarqueur précis, accessible à un dosage (plasma ou LCR) ou à une technique d’imagerie, par exemple la 18F-PIB-TEP ou l’IRM pour apprécier le volume de l’hippocampe. Cette hypothèse séduisante n’est pas encore confirmée, mais elle est plausible comme le suggèrent les résultats de quelques études. Ceci étant, les quelques études réalisées avec le 11C-PIB chez des patients âgés, déments ou non, suggèrent que la charge amyloïde cérébrale au gmente avec l’âge, indépendamment de toute DTA. Les effectifs sont assez restreints et il est bien difficile de conclure, mais il semble toutefois que la probabilité d’une évolution d’un DCL vers une DTA soit plus élevée quand la densité des plaques bêta-amyloïdes est augmentée. En outre, les troubles mnésiques subjectifs du sujet âgé non dément seraient associés à une captation accrue du 11C-PIB au sein de diverses aires du cortex associatif, mais ces résultats émanent d’une étude cas-témoins.   Conclusion L’avenir de l’imagerie moléculaire cérébrale dépend en partie de son aptitude à résoudre les problèmes diagnostiques dans les DTA. Si la technique reste du domaine de la re cherche, on peut conclure avec V.L. Villemagne et coll. (2012) : « l’imagerie des plaques bêtaamyloïdes est à la fois faisable, pertinente et vitale pour progresser dans la connaissance et la prise en charge des DTA ».

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