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Alzheimer et Démences

12 jan 2014

Pour une nouvelle définition de la maladie d’Alzheimer

C. BENOLIEL, Fondation de Rothschild, Paris

Actuellement, le diagnostic de maladie d’Alzheimer (MA) se fait au stade de démence. Et encore, le diagnostic n’est que possible ou probable cliniquement, ne pouvant être posé que post mortem. Dans le futur, devant un syndrome amnésique progressif, l’avénement de biomarqueurs devrait permettre de certifier le diagnostic clinique du vivant du patient. Ainsi, nous devrions passer d’un concept d'entité clinico-pathologique à un concept d'identité clinico-biologique. 

Actuellement le diagnostic se fait au stade de démence   Nous utilisons les critères DSM-IV portant sur les fonctions cognitives, les activités de la vie quotidienne et la dépression (tableau 1). Une fois la démence caractérisée, la NINCDS-ADRA indique des critères qui se basent sur : – des tests cognitifs : mais aucune spécification sur le profil mnésique n’existe ; – une imagerie (scanner ou IRM) proposée pour exclure une pathologie vasculaire, tumorale, etc. ; – une analyse du LCR : proposée pour exclure une pathologie inflammatoire, etc. C’est donc par exclusion qu’elle nous apprend comment faire le diagnostic de démence de type Alzheimer(1). Notons que le PET-FDG n’est pas mentionné, le PIB n’est pas connu et qu’il n’y a pas de référence aux biomarqueurs. Ces critères (1984) peuvent se résumer en trois règles : • le diagnostic de MA ne peut pas être certifié cliniquement et requiert une confirmation histologique ; • le diagnostic de MA ne peut être que « probable » ; • le diagnostic de MA ne peut être posé que lorsque la maladie est avancée et atteint le seuil de démence. Ce modèle de MA fait une place essentielle à la neuropathologie, si bien que, cliniquement, ont été élaborés les concepts de MCI (pour ceux qui n’ont pas encore atteints le stade de démence), et ceux de démence probable ou possible. Des avancées importantes depuis 1984   Apports de l’imagerie Ils se traduisent par la possibilité de mettre en évidence in vivo des lésions de la MA sous la forme d’une fixation accrue d’un ligand sur les lésions de la MA, ce qui change complètement l’approche de la maladie, avec la possibilité aujourd’hui d’identifier les lésions de la maladie avec le PET-scan. Cette approche peut être qualifiée de « révolutionnaire » car, non seulement elle permet le diagnostic du vivant du sujet, mais elle va permettre probablement de démontrer l’efficacité des médicaments, tout du moins sur les lésions (J. Rinne et coll. Lancet Neurology 2010). Cette démonstration est importante car elle est peut être une étape intermédiaire avant de pouvoir montrer que le ralentissement des lésions s’accompagne de celui des symptômes. Signature biologique Dans le LCR, on sait que la protéine Aβ42 (diminuée lors de MA) est corrélée à l’existence des plaques amyloïdes dans le cerveau et que la protéine Tau (augmentée lors de la MA) l’est à celle de neurofibrilles dans le cerveau. C’est le ratio P-Tau/A β42 qui va permettre d’identifier la présence de MA. Il a été mis en évidence que ce rapport : – a un pouvoir discriminant, permettant de dissocier le diagnostic de MA de celui de démence frontotemporale avec une spécificité de 84 % et de celui de démence sémantique avec une spécificité de 93 % (de Sousa LC. JNNP 2010) ; – peut être mesuré même à un stade très précoce de la maladie (Hansson, 2006). Ainsi, des marqueurs spécifiques sont mesurés dans le LCR.   Le futur : vers de nouveaux critères   Sur les 5 domaines (mémoire, LCR, IRM, FDG-PET, PETligand), différentes études ont retrouvé un profil spécifique même à un stade précoce, prodromal (encadré). De nouveaux critères sont définis qui amènent un changement radical par rapport aux critères NINCDS-ADRDA(2). Ansi, on est passé d’une entité clinico-pathologique a une entité clinico-biologique. Pourquoi ? Parce que les biomarqueurs permettent maintenant de « certifier » le diagnostic clinique du vivant du sujet : on ne parle plus de MA probable. Devant une forme typique ou atypique, on certifie le diagnostic à l’aide d’un biomarqueur dont on suit l’évolution dans le temps (Aisen et coll. Alzheimers Dement 2010) (tableau 2). Les 3 règles de 1984 ont cliniquement conduit à individualiser un concept de MCI en l’absence de syndrome démentiel et à n’évoquer le diagnostic de MA possible ou probable qu’en présence de démence avérée, le diagnostic de certitude de MA n’étant que post mortem. Les nouvelles règles de 2010 conduisent, grâce aux biomarqueurs, à passer d’un concept d'entité clinico-pathologique (1984) à celui d'identité clinicobiologique. Ainsi : – le diagnostic clinique peut être établi in vivo ; – la référence au syndrome démentiel n’est plus nécessaire. En conclusion   Les « nouveaux critères de la MA » induisent une nouvelle conception de la maladie dans un long continuum. Ce concept est encore du domaine de la recherche mais, si cela se confirme, ce sera une révolution dans nos pratiques : la MA sortira d’un cadre flou pour entrer dans celui du visible.

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