Quoi de neuf à l’AES 2019 ?

Pour ouvrir cette émission, le Dr Arnaud Biraben a annoncé que l’International League Against Epilepsy avait décidé que le terme de anti-epileptic drug (AED ou MAE, médicaments antiépileptiques en français) était désormais remplacé par celui de anti-seizure medication (ASM), qui se focalise sur les crises plutôt que sur la maladie elle-même. Pharmacogénomique Le Pr Stéphane Auvin est revenu sur une session qui a précisé les facteurs, en particulier génétiques, pouvant interférer avec la réponse aux médicaments. Ainsi, la fonction du cytochrome P450 et de ses isoformes change selon les variants génétiques et modifie ainsi les taux sériques des MAE(1). Moins connues, certaines réactions cutanées graves à des MAE, comme le syndrome de Stevens-Johnson ou la nécrose épidermique toxique, sont favorisées par des groupes HLA spécifiques, notamment les allèles HLA-B* 15:02, HLA-B* 56: 02/04 et HLA-B* 13:01(2,3). La génétique peut donc conditionner la réponse à un traitement médicamenteux, orientant ainsi vers une médecine personnalisée avec des stratégies thérapeutiques adaptées à chaque patient. Ainsi, une mutation peut interférer précocement dans le développement neurologique d’un patient et être à l’origine de modifications structurales ou de l’organisation des réseaux neuronaux entraînant une épilepsie, mais aussi des comorbidités(4). À l’avenir, la connaissance de ces mutations et  de leur physiopathologie pourrait permettre de mieux adapter les traitements, voire de retarder la survenue des crises. Personnes âgées Le Dr Biraben a souligné le peu de recherches menées chez les personnes âgées malgré une prévalence élevée de l’épilepsie dans cette population(5). En effet dans cette population, l’épilepsie présente des caractéristiques spécifiques comparées à celles chez les patients plus jeunes(5). Dans un modèle animal s’approchant de la maladie d’Alzheimer, des rats ont reçu des injections intracisternales de peptide bêta-amyloïde (A)(6). Trois semaines après ce premier traitement, les animaux ont reçu de la 4-aminopyridine qui est un épileptogène. Les crises ainsi induites ont eu une latence d’apparition plus courte, avec des crises généralisées plus nombreuses, un temps de récupération totale augmenté et une mort plus fréquente de ces rats comparés à ceux n’ayant pas reçu de A. Le peptide bêta amyloïde semble donc avoir par lui-même un effet épileptogène qui est corrélé à des altérations de la physiologie synaptique et de la fonction de l’hippocampe. Chez l’homme, on sait que les crises d’épilepsie sont 8 à 10 fois plus fréquentes chez des patients présentant une mala die d’Alzheimer (MA) que chez des sujets contrôles appariés pour l’âge(7). Dans cette étude, la prévalence d’activité épileptiforme  subclinique était de 21 % chez les patients avec une MA et de 11 % dans le groupe contrôle. Un enregistrement vidéo EEG et/ou une magnétoencéphalographie couplée à l’EEG ont mis en évidence une activité épileptiforme invisible en surface chez 21 % de patients en plus des 21 % déjà notifiés, soit au total 42 % de ceux atteints de MA. Une étude menée chez 18 752 personnes âgées institutionnalisées dans le Minnesota et le Wisconsin a montré que 14,3 % d’entre eux reçoivent des MAE(8). Les prescriptions ont évolué puisque les traitements les plus anciens ont généralement été remplacés par des molécules plus récentes. Toutefois, si on dose les taux sériques de médicaments, quel que soit le traitement concerné, chez des personnes âgées en institution traitées par des doses stables de MAE, on constate une variabilité intraindividuelle importante, avec des concentrations plasmatiques différentes d’un dosage à l’autre(9). Il est donc plus prudent, chez ces patients, de réaliser plusieurs dosages sanguins avant de modifier une posologie. Médecine personnalisée Le Pr Auvin a remarqué que la session consacrée à la médecine personnalisée, qui a été plébiscitée à l’AES, s’est beaucoup focalisée sur la thérapie génique “classique” notamment celle faisant appel à l’insertion d’un gène par l’intermédiaire d’un virus ou celle recourant aux oligonucléotides antisens. Trois exemples ont été développés : – l’interférence à micro-ARN (miARN) ; – l’interaction antisens avec le gène SCN2A ; – et sur l’expression de SCNA1 dans le syndrome de Dravet. Dans ce dernier cas, des données récentes chez le primate montrent l’augmentation de production de protéines dans plusieurs régions du cerveau grâce à l’administration d’oligonucléotide antisens pour le SCNA1(10). Il a par ailleurs été montré que les micro-ARN (miARN), qui sont des régulateurs de l’expression génique, jouent un rôle important dans certains modèles d’épilepsie temporale et représentent donc une cible thérapeutique potentielle. On sait que ces miARN sont également présents dans le LCR (liquide céphalo-rachidien) chez l’homme, mais des travaux sont en cours pour savoir s’ils interviennent de façon causale dans l’épileptogenèse(11). La confirmation de cette hypothèse permettrait d’ouvrir une nouvelle voie de recherche thérapeutique. Grossesse, risque de malformations fœtales et taux sériques des MAE Le Dr Biraben a rapporté une étude concernant l’influence des modes de contraception sur la fréquence des crises(12). Ce travail montre que le passage d’une contraception hormonale à des dispositifs non hormonaux se traduit le plus souvent par une diminution du nombre de crises, même si, chez certaines patientes moins nombreuses, on peut constater une aggravation. La transition inverse (contraception non hormonale vers contraception hormonale) se traduit par une tendance contraire à l’aggravation des crises. Ces résultats plaident en faveur des recommandations pour un dispositif intra-utérin (DIU) hormonal, la diffusion ne se faisant que localement dans la muqueuse utérine. Les données du registre britannique, qui recense les malformations des enfants issues de mères traitées par MAE, montrent une évolution de la prise en charge des femmes enceintes par MAE entre le début des années 2000 et l’année 2018, avec une diminution très marquée de la prescription de MAE non recommandés(13). En revanche, les thérapies recommandées ont augmenté tandis que les polythérapies n’ont pas beaucoup évolué en quantité. Ces données sont corroborées par la mise à jour du registre EURAP (International Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy) en 2019, qui montre que cette évolution a entraîné une diminution importante du nombre de malformations chez les enfants de ces patientes, passant de 6 % pour la période 2000-2005 à 4,4 % en 2010-2013 (p = 0,0087)(14). En revanche, cette évolution ne s’est pas accompagnée d’une augmentation de la fréquence des crises chez ces femmes, ni d’un moins bon contrôle de la maladie. Dans tous les cas, il existe un corrélation positive entre la dose reçue de MAE et le risque de malformation fœtale. Pour mieux expliquer les malformations induites par ces traitements, les chercheurs ont eu recours à des modèles animaux de développement cérébral, chaque espèce ayant sa propre cinétique, l’homme présentant le développement le plus long(15). L’objectif était de comprendre la part de l’effet tératogène revenant aux crises et celle attribuable aux MAE, en sachant que la toxicité doit évoluer au cours des différents stades de maturation cérébrale, et donc avec l’âge de l’enfant. Les modèles animaux ont apporté la preuve que l’exposition à différents MAE in utero, ceux testés dans cette étude ayant un mécanisme d’action GABAergique, sont à l’origine de dysplasies du cortex et de l’hippocampe(16). On constate des zones de dispersion, de déplétion cellulaire avec des interruptions, des ruptures de continuité des couches cellulaires externes tant au niveau du cortex que de l’hippocampe. L’expérimentation sur des rats a également permis de montrer que certains MAE augmentent l’apoptose à des phases cruciales du développement cérébral(17). Comme l’a remarqué le Dr Biraben, ces expériences animales sont très impressionnantes et ouvrent des voies de recherche sur la protection du développement cérébral, mais ces mécanismes ne sont pas transposables à l’homme en l’état actuel des connaissances. La toxicité cérébrale des crises elles-mêmes reste mal connue, mais on sait qu’en présence de MAE GABAergiques l’apoptose et les dommages cellulaires liés aux crises sont augmentés dans  plusieurs régions du cerveau chez les rats(18). Il faut également prendre en compte le fait qu’au cours de la grossesse, la clairance de nombreux MAE, dans cette étude, est le plus souvent augmentée avec une diminution linéaire des taux sériques, et donc un risque potentiel d’aggravation des crises, puis un retour aux valeurs initiales dans les 2 à 4 semaines après l’accouchement(19). Deux groupes de femmes ont cependant été identifiés dans ce travail, celles pour lesquelles la diminution de la clairance est importante : les plus nombreuses, et celles pour lesquelles elle est faible. Ces observations impliquent la nécessité de réaliser des dosages au cours de la grossesse, en particulier chez les patientes du premier groupe. Dans une étude conduite chez des patientes recevant divers MAE au cours de la grossesse, il a été montré que l’aggravation des crises survenait toujours pour des taux sériques < 65 % de la dose cible, confirmant des données de travaux antérieurs(20). L’objectif thérapeutique chez la femme enceinte est donc de stabiliser les taux sériques de MAE au-dessus de ce seuil. D’autres facteurs comme le stress, les troubles du sommeil, les concentrations hormonales, etc peuvent aussi jouer un rôle dans la survenue de ces crises. Le risque de mortalité est multiplié par 5 pendant la grossesse chez les femmes atteintes d’épilepsie comparées à des sujets contrôles (OR : 5,57 ; IC95% : 2,23-13,9 ; p < 0,001)(21). La morbi-mortalité est également augmentée au cours de l’hospitalisation pour l’accouchement, avec un risque de décès multiplié par 10 dans cette période périnatale, en particulier au cours des semaines suivant la naissance(22). Enfin, le risque de SUDEP est 10 fois supérieur à celui des femmes n’ayant pas d’épilepsie. Ces données démontrent l’importance de la surveillance rapprochée des grossesses chez ces patientes tant au cours des 3 trimestres de grossesse que dans la période périnatale. Pour des enfants exposés aux MAE in utero, la question de l’allaitement peut  se poser en raison d’une exposition supplémentaire via le lait maternel. Une étude ayant porté sur 181 enfants nés de mères épileptiques et qui n’avaient pas tous été allaités, n’a pas mis en évidence de déficit cognitif chez ceux qui avaient été nourris au sein. Au contraire, une tendance à de meilleures performances a été constatée, les résultats du test de QI (Quotient intellectuel) étant en moyenne > 4 points chez ces derniers(23). Pour finir, le Dr Biraben a rappelé que les recommandations de l’ANSM d’avril 2019 classent les MAE en trois catégories : ceux pour lesquels le risque de malformations et de troubles neurodéveloppementaux ne semble pas être augmenté, ceux pour lesquels des risques potentiels de toxicité ont été rapportés(24) et ceux qui, dans la mesure du possible doivent être évités pendant la grossesse. Épilepsie et microbiote Il a été montré que le microbiote joue un rôle important dans la modulation des crises par le régime cétogène(25). Les taux sériques de bêta-hydroxybutyrate (BHB), corps cétonique usuellement dosé comme marqueur de l’efficacité de ce régime, ne sont pas corrélés à l’effet antiépileptique. En revanche, le microbiote est modifié par le régime cétogène avec une diminution de la diversité alpha* par appauvrissement en certains taxa bactériens, augmentant ainsi proportionnellement l’abondance d’Akkermansia muciniphila et de Parabacteroides. Toujours dans cette étude, il a été constaté que les rongeurs recevant le régime cétogène mais traités par antibiotiques ne bénéficient plus de protection contre les crises. En revanche, celle-ci est restaurée par la transplantation de ces deux sous-types de bactéries. Selon les auteurs de cette étude, ces modifications seraient à l’origine d’une diminution de production des acides aminés gamma-glutamyl, dont le moindre passage plasmatique et à travers la barrière hématoencéphalique, entraîne une augmentation de la synthèse du GABA. Dans un modèle animal de traumatisme crânien dit de percussion par fluide, les pressions de choc appliquées à la dure-mère sont contrôlées afin d’obtenir une épilepsie post-traumatique, mais le parenchyme cérébral n’est pas directement impacté(26). Suite à ce protocole, 43 à 50 % des animaux vont présenter des crises spontanées débutant 7 semaines à un an après le traumatisme et évoluant en règle générale vers une aggravation dans le temps. Ce processus répond à un modèle de kindling dans lequel les animaux présentant des crises en réponse à un stress pharmacologique ou traumatique vont finalement présenter des crises spontanées survenant sans stress, par sensibilisation progressive et baisse du seuil d’excitabilité neuronal. La modification du microbiote de ces animaux par transplantation fécale permet de différer l’acquisition du kindling(27). Tous les animaux ne répondaient cependant pas de la même façon à cette transplantation, celle-ci étant corrélée à différents types de populations bactériennes du microbiote. On voit donc que le microbiote peut jouer un rôle dans l’apparition ou la modulation des crises au-delà du seul régime cétogène. Événements paroxystiques intercritiques (EPICs) et conduite automobile Aux États-Unis, une MDA (Medical Device Authorization) a été délivrée au dispositif RNS (Responsive Neuro-Stimulation(28)) qui comprend un enregistrement de l’EEG (électroencéphalogramme) relié à un microordinateur disposé dans le crâne, ainsi que des électrodes stimulant une région cérébrale spécifique. Au-delà de l’efficacité, qui n’est pas abordée ici, ce type de système permet d’obtenir des enregistrements EEG sur plusieurs années permettant d’analyser sur de longues périodes la survenue des crises et d’événements paroxystiques intercritiques (EPICs), les deux apparaissant liés. Dans une étude, 67 patients ont passé des tests de cognition (rappel d’une liste de mots) pendant qu’ils étaient enregistrés par SEEG (stéréo-électroencéphalographie) au cours d’un bilan préchirurgical pour épilepsie réfractaire. La survenue d’EPICs (ici des pointes-ondes) hors de la zone épileptogène avait un impact nettement plus marqué sur l’encodage(29), ainsi que sur le rappel des mots que ceux survenant dans la zone épileptogène. Ces événements intercritiques ont également une influence sur la conduite automobile des patients atteints d’épilepsie. Quarante-six sujets ayant une épilepsie généralisée ou focale et présentant des événements intercritiques à l’EEG, ont participé à une épreuve de conduite virtuelle alors que 65 % d’entre eux n’avaient pas le droit de conduire, même sous traitement(30). La survenue d’EPICs augmentait le risque d’accident lié à la présentation d’un obstacle, qui passait de 0,5 % à 7,1 %, soit une multiplication par un facteur 15. Les EPICs généralisés ont accru significativement le temps de réaction, avec un retard pouvant atteindre 200 ms, tandis que les EPICs focaux avaient moins d’impact (p < 0,001)(30). Dans une étude récente, 9 patients présentant des décharges intercritiques épileptiformes généralisées (EGI) ont passé une épreuve de simulation de conduite(31). Chez la plupart d’entre eux, le temps de réponse était augmenté au moment des EPICs généralisés, et ce jusqu’à 12 s pour l’un des participants. Ces patients ne présentant pas de crises au cours de ces événements, ils pourraient bénéficier en France d’une autorisation de conduite s’ils n’avaient pas présenté de crises depuis plus d’un an. D’autres essais ont été réalisés sur ces exercices de conduite réelle en présence d’un moniteur prêt à reprendre les commandes en cas de nécessité(32). Les épreuves comportaient 3 trajets de 140 km sur autoroute à 90 km/h, ainsi que de la conduite en  ville. Dix-neuf patients, dont 12 avec une épilepsie focale et 7 une épilepsie généralisée ont participé à ces tests. Il apparaît que lorsque les sujets fixaient leur attention sur la conduite, le nombre d’EPICs diminuait. Toutefois, l’intervention du moniteur a en moyenne été nécessaire à 5 reprises au cours de l’ensemble des 3 trajets. En pratique, on peut retenir que pour juger de l’aptitude à la conduite, il est utile de faire un EEG afin de vérifier s’il existe des EPICs fréquents et longs. Dans ce cas, le risque d’accident semble élevé mais il faudrait aussi vérifier si, dans des conditions de simulation de conduite, lorsque l’attention des patients est fixée, la fréquence de ces EPICs diminue comme cela a été rapporté dans l’étude de la dernière étude citée.   EPI-021-02/20-BR << RETOUR