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Congrès

10 mar 2017

L'actualité de l'AES 2016

G. LAMBERT, Paris

Au cours d’une émission diffusée en direct sur internet, le Dr Cécile Marchal (Bordeaux) et le Dr Arnaud Biraben (Rennes) se sont faits écho des communications les plus marquantes du congrès 2016 de l’American Epilepsy Society qui s’est tenu du 2 au 6 décembre 2016 à Houston (Texas). Le Dr Gilles Lavernhe (Gap), également présent sur le plateau, a commenté cette actualité et son intérêt par rapport à la pratique quotidienne en épileptologie d'un neurologue libéral.

Le Dr Arnaud Biraben a rapporté de nouveaux éléments pour le diagnostic différentiel des épilepsies psychogènes, et en particulier l’existence de douleurs ou de migraines dans plus de 70 % des cas(1). Plus anecdotique, une équipe a relevé l’influence de la pression atmosphérique et des phases de la lune sur ce type de crises(2). Ainsi, les crises hypermotrices sembleraient corrélées aux premières phases lunaires, et aux augmentations de la pression atmosphérique et de la température. Le Dr Cécile Marchal a souligné que la fréquence de l’épilepsie augmente avec l’âge. Deux cas cliniques ont été rapportés au cours du congrès de patientes âgées de plus de 50 ans qui présentaient une plainte mnésique biographique et décrivaient des épisodes d’ictus amnésiques. Dans les deux cas, l’enregistrement électro-encéphalographique (EEG) sur 24 heures a mis en évidence une quinzaine de crises infracliniques qui survenaient au cours du sommeil. Le traitement antiépileptique a permis d’améliorer la plainte mnésique et les scores cognitifs. Par ailleurs, chez une patiente de 67 ans atteinte de MCI (Mild Cognitive Impairment), la vidéo EEG était normale, alors qu’on sait que la fréquence des crises est multipliée par 10 chez les sujets atteints de maladie d’Alzheimer. Le placement d’électrodes dans le foramen ovale a permis de visualiser des décharges temporales infracliniques. Ces observations incitent à rechercher les crises chez des patients présentant des troubles cognitifs et chez lesquels on suspecte une épilepsie associée.   Si certains examens se justifient dans ce cadre, d’autres sont en revanche inutiles. Dans une étude(3) ayant porté sur des patients épileptiques connus n’ayant pas eu de traumatismes crâniens mais présentant un examen neurologique perturbé, les scanners systématiquement pratiqués aux urgences n’ont rien révélés et n’avaient aucune justification. En effet, sur 63 patients admis aux urgences et qui ont bénéficié d'une tomodensitométrie (TM), 5 avaient un examen neurologique anormal lié aux traitements sédatifs qu'ils ont reçus à l'admission ou préexistant et 35 % d'entre eux étaient mal-observants. Les biomarqueurs  Le Dr Cécile Marchal a noté que l’idéal aux urgences serait de disposer de biomarqueurs diagnostiques mais aussi pronostiques. Il existe actuellement un courant de recherche très actif visant à identifier des marqueurs biologiques ou d’imagerie. L’oxydoréduction est un processus qui semble être impliqué dans l’épileptogenèse, c’est pourquoi l’évaluation du stress oxydatif par la mesure de certains couples (par exemple, cystéine/cystine) apparaît corrélée à la survenue d’une crise(4). L’imagerie de l’inflammation (tomographie par émission de positons [TEP scan] couplée à l’IRM) permet d’évaluer le risque de survenue d’une crise, ainsi que la sévérité de la maladie chez l’animal. Chez l’homme, l’imagerie de la barrière hémato-encéphalique permet de distinguer les patients ayant eu un traumatisme crânien qui feront une crise d’épilepsie, de ceux qui n’en feront pas(5). L’imagerie TSPO (imagerie TEP des protéines translocatrices) a permis de mettre en évidence le foyer épileptique inflammatoire chez des patients ayant une épilepsie temporale.   Les tauopathies, comme la maladie de Pick ou la paralysie supranucléaire progressive, sont des affections dégénératives dues à l’accumulation de protéine Tau, cette dernière étant liée aux microtubules cellulaires. Chez les souris knock-out Tau-/Tau-, il a été montré que la diminution de la production de protéine Tau permettait d’amoindrir l’hyperexcitabilité neuronale. Chez 33 patients ayant subi une cortectomie temporale entre 50 et 65 ans, les pièces anatomiques de 31 d’entre eux présentaient des dépôts de protéines Tau avec un pattern intermédiaire entre celui observé dans la maladie d’Alzheimer et celui des encéphalopathies post-traumatiques(6). Leur suivi a montré que des sujets présentant une accumulation de protéine Tau importante avaient un déclin cognitif plus marqué que les autres. Au regard des 4 critères de tauopathies, le seul qui n’est pas validé par ces études est le facteur génétique ou clinique déclenchant, alors que tous les autres (accumulation de la protéine Tau, pattern de distribution spécifique et affection dégénérative avec déclin cognitif) étaient remplis.       Le Dr Marchal a poursuivi en présentant une étude sur 34 patients ayant été opérés d’une épilepsie temporale (17 gauche, 17 droite). Les anomalies interictales de ces patients étaient corrélées aux résultats des tests cognitifs en préopératoire(7). De plus, chez ceux qui avaient des anomalies interictales fréquentes, le suivi a mis en évidence un déclin cognitif plus rapide. Ces éléments montrent une fois encore que l’épilepsie ne se limite pas à la crise et que la maladie diffuse au-delà du foyer comme en témoignent les troubles cognitifs. Le Dr Arnaud Biraben a rapporté une étude de B.J. Steinhoff qui s’est intéressé aux caractéristiques de ses patients présentant une épilepsie résistante(8). En comparant ces caractéristiques aux critères d’inclusion habituels dans les études cliniques, il s’est rendu compte que seuls 8 % d’entre eux seraient admissibles. L’étude de B.J. Steinhoff met en évidence les lacunes des essais cliniques actuels. En effet, seuls 8,3 % des patients épileptiques pharmaco-résistants répondent aux critères d’inclusion/exclusion des essais thérapeutiques, ce qui veut dire qu'environ 92 % des patients vus "dans la vraie vie" ne sont pas inclus dans les essais cliniques. En d’autres termes, il faudrait exclure de ces résultats près de 92 % des patients vus en pratique. Le Dr Biraben a par ailleurs ajouté que dans les années à venir les résultats des données en bithérapie pourraient certainement être extrapolés pour la monothérapie, ce qui n’est pas encore le cas en recherche clinique. L’épilepsie au féminin De nombreuses communications et posters ont été consacrés au valproate. Responsable du réseau Eurap (European registry of antiepileptic drugs and pregnancy), T. Tomson(9) a rappelé que le valproate est à l’origine de plusieurs types de malformations et que cette molécule arrive en tête des complications tératogènes dans tous les registres, suivie par le phénobarbital et la phénytoïne. Tous ces médicaments ont une action tératogène dose-dépendante, celle-ci augmentant nettement avec des posologies, par exemple :  > 500 mg pour le valproate. En association, il a été montré que l’augmentation des taux de malformations est systématiquement liée au valproate. En conséquence, il est sans doute préférable de donner du valproate à faible dose en association que du valproate seul à forte dose. De plus, le risque augmente après une première grossesse avec malformation fœtale : il passe à 35 % pour la deuxième grossesse avec la plupart des médicaments antiépileptiques (MAE), mais à 57 % avec le valproate. Comme l’a souligné le Dr Cécile Marchal, il est donc important de parler du désir de grossesse avec les jeunes femmes traitées par MAE. La difficulté est de diminuer le risque tératogène tout en conservant un bon contrôle des crises. Le valproate étant un traitement efficace, la crainte serait que les femmes soient désormais moins bien équilibrées que les hommes. Outre le choix de la molécule, il est proposé de déterminer le taux sérique du médicament qui sera la cible thérapeutique à maintenir au cours de la grossesse(10). En cas de contraception œstroprogestative, il faut faire un premier dosage qui définira ce taux sérique cible, puis arrêter les prises et diminuer la dose d’anticonvulsivant de moitié, avant d’en faire un deuxième 15 jours plus tard. Au cours de la grossesse, la surveillance des taux sériques sera mensuelle. Il est recommandé d’utiliser des formes retard, si possible en deux prises, et de supplémenter en acide folique, bien qu’il n’y ait pas de consensus sur la dose. On peut se poser la question de changer le traitement épileptique avant la grossesse, pour l’heure on ne peut donner de réponse univoque, des études sur ce sujet sont en cours. En revanche, il ne faut pas opérer ce changement pendant la grossesse chez des patients sous valproate au risque d'augmenter la fréquence des crises(11). Or, les crises pendant la grossesse sont à l’origine d’avortements, de prématurité, de retard de croissance, ainsi que de mal épileptique à la fois chez le fœtus et chez la mère.   Au cours de l’accouchement, le risque de crise est de 3,5 % selon les données du registre Eurap. Au cours de cette période, il est également recommandé de supplémenter en vitamine K la mère sous inducteur enzymatique et le nouveau-né. En postpartum, il est conseillé de revenir à la dose initiale de MAE après 2 à 3 semaines(12). Toutefois, certains recommandent de conserver des doses de MAE, car le postpartum est une période sensible et qu’il faut éviter la survenue de crises lorsque la maman a son bébé dans les bras. Peu recommandé auparavant, il a été montré que l’allaitement fait gagner en moyenne 4 points de QI(13) et des données rassurantes ont été présentées à Houston sur le taux sérique des bébés allaités, même avec des molécules qui passent dans le lait maternel (lamotrigine, lévétiracétam). On peut également conseiller à la patiente de tirer son lait ce qui permet au père de donner le biberon la nuit et à la maman de se reposer pour éviter des crises. Enfin, le risque de lâcher le bébé étant multiplié par 3 chez les femmes épileptiques, il faut leur recommander de s’occuper de leur enfant en position assise. Par ailleurs, le Dr Biraben a fait remarquer que le valproate passe faiblement dans le lait maternel. Le Dr Gilles Lavernhe a fait part des difficultés rencontrées désormais, notamment avec des parents qui refusent le traitement par valproate pour leur enfant. Une étude ayant porté sur une vingtaine de patientes ménopausées(14) a montré que le traitement hormonal substitutif (THS) à fortes doses, comme cela est le cas aux États-Unis, augmente la fréquence des crises chez 70 % d’entre elles, contre 10 % pour le placebo. Par ailleurs, chez les patientes épileptiques, la ménopause précoce est plus fréquente, souvent autour de 40 ans vs 50 ans en moyenne. Cette précocité est liée à la fréquence des crises et non au traitement.    Thérapeutique Le Dr Biraben a indiqué qu’une partie du symposium présidentiel a été consacré au futur de la chirurgie(15). La notion de focus est de plus en plus remplacée par le concept de réseaux. En effet, bien que la crise peut naître de différents nœuds de ce réseau, intervenir sur un seul d'entre eux pourrait, dans certains cas, suffire à guérir le patient. L’anatomie de ces réseaux pourra être précisée pour chaque patient grâce aux progrès de l’imagerie. Les ablations laser guidées par la stéréotaxie sont en pleine expansion aux États-Unis. Elles sont réalisées avec des sondes à usage unique (environ 10 000 euros l’unité) et nécessitent l’accès à une IRM. Tout l’intérêt est de suivre en temps réel le guidage de la sonde et le degré de chauffage. Le système Neuropace® implantable a obtenu l’AMM aux États-Unis. Il est constitué d’une électrode de recueil de l’EEG intracérébral, analysé par un micro-ordinateur implanté, et qui, s'il dépiste une crise, délivre une stimulation en retour. À l’avenir, on peut imaginer des systèmes laser couplés à de l’optogénétique pour inhiber les crises ou à un système de refroidissement de la zone épileptogène. Les premières séries montrent que le résultat s’améliore au fil du temps (plus de 7 ans de recul pour les premiers patients) : 16 % des sujets traités n’ont pas présenté de crises avec un recul de 1 an, 66,5 % d’entre eux ont deux fois moins de crises après 7 ans. On relève cependant 3 à 4 % d’infections et 7 SUDEP (7 vraies SUDEP, 4 certaines, 1 probable et 2 possibles). Enfin, dans certains cas, les épilepsies se sont aggravées.     Les premières études contrôlées randomisées avec le cannabidiol contre placebo ont été rapportées par le Dr Marchal. Chez 120 enfants âgés en moyenne de 10 ans et présentant un syndrome de Dravet, la fréquence des crises tonico-cloniques a diminué de 33 % avec ce traitement contre 10 % pour le placebo(16). Une étude de pharmacocinétique complémentaire chez 41 patients souffrant du même syndrome a toutefois montré que la prise de cannabidiol entraîne jusqu’à 250 % d’augmentation des taux de métabolites du clobazam, mais pas des autres anticonvulsivants. Dans un autre essai, cette fois chez 170 patients atteints du syndrome de Lennox-Gastaut et âgés de 15 ans en moyenne, le cannabidiol a entraîné une diminution de 44 % des crises avec chute contre 22 % pour le placebo, mais au prix d’effets secondaires graves chez 9 des sujets inclus sous cannabidiol et un seul sous placebo(17).    Le Dr Cécile Marchal a également rapporté que plusieurs posters se sont intéressés au sport dans l'épilepsie. Une revue de la littérature a mis en évidence que les patients ayant une épilepsie font moins de sport que les autres et qu’à activité égale, ils ont des performances moins bonnes que les sujets non épileptiques(18). L’efficacité de l’exercice physique sur les crises est discutée par des études ayant des résultats contradictoires. Les auteurs rapportaient également une étude suédoise ayant porté sur plus de 100 000 personnes dont la pratique a été classée en 3 niveaux d’intensité. Il ressortait que plus le niveau était bas, plus le risque de crise était important. Enfin, une équipe a encouragé 30 patients épileptiques à pratiquer une activité physique en fournissant des conseils, un programme et un bracelet connecté(19). Les patients ont adhéré à ce programme et, à 12 semaines, une amélioration significative du score dépressif a été constaté sur l’échelle de Beck (p < 0,05).     Prospective Pour conclure sur une vision d’avenir, le Dr Biraben a tracé le futur de la bio-informatique dont l’objectif est de sélectionner les bonnes données dans le flot de data qui nous est accessible. Des algorithmes sont déjà utilisés dans l’aide au diagnostic, l’aide au choix du traitement, la sélection des patients candidats à la chirurgie ou pour les essais thérapeutiques(20). T. Glauser a également présenté un algorithme capable d’évaluer le risque suicidaire par analyse du discours du patient. Une banque de données est en cours de constitution sur les traitements et leurs effets indésirables au cours de la grossesse. Elle serait consultable par les médecins et les patients qui, en entrant leurs données, pourraient avoir leur pourcentage de risque d’avoir un enfant malformé.    En matière d’imagerie, la connectomique, autrement dit la visualisation des réseaux, est en pleine expansion(21). Ces progrès vont peut être permettre de proposer une chirurgie personnalisée, à l’instar de la médecine du même nom. De nombreux imageurs hybrides sont en développement (EEG-IRM, MEG-IRM, PET-IRM, SPECT-IRM) permettant de coupler anatomie, physiologie et métabolisme. Des PET portables ont également été conçus, ils permettraient d’obtenir des images percritiques. Le Dr Cécile Marchal a rappelé que les traitements se heurtent encore à certaines limites : la pharmacorésistance, les comorbidités et l’épileptogenèse. Plusieurs pistes sont actuellement explorées : la cascade mTOR, le recours à plusieurs modes d’action (les cannabinoïdes en ont 65), le ciblage de groupes de patients spécifiques (on parle alors de « mini busters »). En ce qui concerne la prévention et les comorbidités, l’inflammation est une voie privilégiée et elle offre des cibles multiples.   << RETOUR EPI-029-12/16

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