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Congrès

26 nov 2018

Actualité du 13e Congrès européen d’épileptologie

Gérard LAMBERT, Paris

À la suite du 13eEuropean Congress on Epileptology (ECE 2018), qui s’est tenu à Vienne du 26 au 30 août 2018, le Pr Louise TYVAERT (CHRU de Nancy) et le Dr Arnaud BIRABEN (CHU de Rennes) ont rapporté les communications les plus marquantes de ce congrès.

Maladies neurodégénératives et épilepsies Au cours de cette émission, les deux experts ont abordé des questions variées : le rapport entre épilepsie et tauopathies ; la place du microbiote dans la maladie épileptique ; le risque de SUDEP et sa prévention ; la nouvelle nomenclature des états de mal épileptiques (NORSE et FIRES) ; le risque suicidaire des patients épileptiques ; la grossesse et le risque malformatif ; les liens entre AVC et épilepsie ; le risque d’accident domestique et de la voie publique chez les patients épileptiques ; enfin la question de la médecine ciblée, à la fois en tant qu’objectif et perspective. Le Pr Louise Tyvaert a souligné que plusieurs maladies neurodégénératives étaient associées à des dépôts de protéine phoshoTau (PTau). L’épilepsie pourrait être également concernée comme l’a montré une étude chez un modèle de rat épileptique par méthode de kindling, qui a mis en évidence, à la suite de l’état de mal induit, une augmentation du dépôt de PTau au niveau des zones épileptogènes(1). Les souris mutées pour produire plus de PTau, ont un risque, après kindling, de développer des crises de plus longue durée(2). L’analyse anatomopathologique de cerveaux humains épileptiques, notamment post-traumatiques, met en évidence des dépôts de PTau majorés(3), qui sont également constatés sur les pièces opératoires de patients de 50 à 65 ans ayant eu une cortectomie temporale pour épilepsie temporale chronique. Dans ce dernier cas, les dépôts sont observés au niveau entorhinal et transentorhinal, mais aussi dans la substance blanche, et sont associés à une sclérose hippocampique. De plus, le devenir cognitif de ces patients opérés était plus mauvais lorsque le niveau de PTau était élevé. L’ensemble de ces éléments indiquent que le PTau pourrait être une cible thérapeutique dans l’épilepsie. Le sélénate de sodium permet de reconfigurer le PTau en protéine Tau physiologique qui assure la cohésion des microtubules cellulaires. Dans les modèles de souris ayant une épilepsie induite par le kaïnate, celles recevant du sélénate de sodium avaient moins de risque de développer une épilepsie(4). Une influence du microbiote sur l’épilepsie ? Le Dr Arnaud Biraben a rappelé que le microbiote est constitué de 1 000 milliards de bactéries intestinales dont le poids total serait équivalent à celui du cerveau. Ce microbiote a une influence sur le métabolisme, sur les maladies digestives, notamment inflammatoires (maladie de Crohn), le développement et la maturation du système immunitaire, mais aussi sur diverses maladies du système nerveux central. Le nombre de publications concernant le lien entre microbiote et épilepsie a augmenté au cours des dernières années et on en dénombrait une cinquantaine en 2017. L’action du microbiote peut passer par le nerf vague, par le système immunitaire, par la production de cytokines, par des sécrétions hormonales, ainsi que par la production de médiateurs biochimiques par les cellules nerveuses du tube digestif. Des études ont fourni des arguments pour appuyer cette action dans la dépression, l’anxiété, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques (SEP), la maladie d’Alzheimer, etc. L’une des méthodes possibles pour étudier ces influences est la greffe de microbiote de personnes malades à des animaux sains afin d’étudier, par diverses techniques de laboratoire (les « omiques »), les facteurs impliqués dans les maladies neurologiques. Une étude animale suggère même que le régime cétogène n’agit pas par les triglycérides gras à chaîne moyenne, mais par des transformations du microbiome qui modifierait le rapport GABA/glutamate procurant un effet protecteur contre les crises d’épilepsie(5). L’étude a été conduite sur des souris soit en modifiant le régime alimentaire d’animaux dont les crises étaient stabilisées par la diététique soit, à l’inverse, en transférant le microbiote de ces dernières à des souris dont l’épilepsie n’était pas contrôlée. Prévenir les SUDEP (Sudden unexpected death from epilepsy) Le Dr Biraben a rapporté que les SUDEP surviennent dans 90 % des cas lors d’une crise aiguë, le plus souvent généralisée tonico-clonique, en règle générale la nuit et sans témoin. Le risque de SUDEP est multiplié par 24 par rapport aux personnes non malades et touche chaque année 7/1 000 des patients avec épilepsie réfractaire. Il augmente avec le nombre de crises généralisées tonicocloniques(6) et est ainsi 14 fois plus important chez ceux qui en font 2 à 3 par mois par rapport aux patients qui en sont libres. La physiopathologie proposée de ces SUDEP est actuellement la suivante : une crise généralisée est suivie d’un silence électrique lié à différents facteurs humoraux ; puis une décroissance de l’activité du tronc cérébral est observée, comparable à la spreading depression chez les migraineux, qui va altérer tous les réflexes neurovégétatifs contrôlant la fréquence respiratoire, la pression artérielle, etc.(7) et aboutir à une apnée centrale, une hypoxie sévère et une asystolie conduisant au décès. Le traitement médicamenteux prévient les SUDEP puisque chez les patients sous placebo le risque de SUDEP est 7 fois supérieur à celui de la population traitée(8). Il en est de même pour les personnes qui ont été opérées. À partir de la troisième année de traitement, la stimulation du nerf vague (VNS) semble également avoir un effet protecteur(9). Pour ce qui est de la stimulation cérébrale profonde ou des stimulations responsives, le risque de SUDEP ne semble pas avoir augmenté, mais il n’existe pas de preuve pour affirmer qu’il est diminué(10). Dans une étude conduite par I. Van der Linden qui n’a pas encore été publiée, différents niveaux de supervision nocturne ont été comparés, allant d’aucune mesure spécifique à la combinaison d’un système d’écoute, plus un voisin de chambre, plus un passage toutes les 15 minutes et un matelas équipé de senseurs. Il apparaît que plus on multiplie les systèmes de protection et plus le risque de SUDEP diminue comme le montre ce suivi sur 25 ans : l’incidence des morts inattendues passe de 6,1 (IC 95 % : 5,6-6,8) avec un seul moyen de supervision à 2,2 (IC 95 % : 1,5-3,2) avec trois. La Food and Drug Administration (FDA) a approuvé un système de détection baptisé Embrace® (figure), qui est composé d’un bracelet et d’un téléphone pouvant transmettre l’alerte(11,12). Toutefois la spécificité et la sensibilité de ce matériel dans la détection des crises doivent encore être précisées. Selon les études anglo-saxonnes, environ deux tiers des neurologues ne parlent pas du risque de SUDEP à leurs patients, alors que le fait d’aborder ce sujet n’a pas de conséquences négatives sur la qualité de vie et l’humeur de ces derniers. L’AAN (American Academy of Neurology) et l’AES (American Epilepsy Society)(13) recommandent d’informer les patients, en particulier en cas d’épilepsie résistante, en soulignant que l’incidence chez les patients avec épilepsie n’est que de 1/1 000, et donc que le risque est faible.Il faut prévenir les crises en améliorant la compliance aux traitements, en ayant recours aux systèmes de détection et en entraînant l’entourage à faire les premiers gestes. Système de détection Embrace®. Les états de mal épileptique Comme l’a fait remarquer le Pr Tyvaert, la distinction entre NORSE (new-onset refarctory status epilepticus) et FIRES (febrile infectionrelated epilepsy syndrome) pour les états de mal épileptiques semblait un peu floue et méritait d’être précisée. Le NORSE définissait les épilepsies réfractaires de novo, chez des patients qui n’avaient jamais présenté d’épilepsie auparavant. Les FIRES concernaient également des états de mal de novo, mais chez des enfants, parfois associés à de la fièvre. Pour éclaircir cette nosologie, le groupe de travail de l’ILAE (International League Against Epilepsy) a proposé une nouvelle classification(14). Le NORSE devient l’entité centrale, qui se décompose en : – FIRES, qui ne concerne plus seulement que les enfants, mais se définit par un état de mal précédé par un épisode fébrile dans les 2 semaines précédentes ; – HHE (Hémiconvulsion hémiplégie épilepsie) qui n’atteint que les enfants ; – super-refractory status epilepticus défini par un état de mal réfractaire malgré deux anesthésies générales ; – cryptogenic NORSE qui signe l’absence d’étiologie malgré une enquête correctement menée. Risque suicidaire Comme l’a indiqué le Dr Biraben, le suicide serait la seconde cause de décès prématurés des patients épileptiques après les SUDEP, touchant 11 % des patients avec épilepsie chez lesquels les comorbidités psychiatriques sont beaucoup plus importantes que dans la population générale(15). Avoir des idées suicidaires n’est pas une pathologie en soi mais chez 34 % des patients, elle conduit à la planification d’un suicide et parmi ces derniers, 72 % vont passer à l’acte dans l’année qui suit. Chez les patients épileptiques, le passage d’un stade à l’autre est favorisé par la sensation de rejet, d’être un poids pour les autres ou de se sentir inutile. On sait également que l’épilepsie est associée à des anomalies des médiateurs tels que la sérotonine, le glutamate, et à des perturbations de l’axe hypothalamohypophyso-surrénalien, autant de dysfonctions qui peuvent avoir des conséquences en termes de dépression. L’échelle NDDI-E(16) (Neurological Disorders Depression Inventory for Epilepsy) est la plus sensible pour l’évaluation du risque suicidaire. Parmi les 6 questions qui la composent, une réponse positive à la n°4, « Je ferais mieux d’être mort », est prédictive d’un passage à l’acte avec une sensibilité de 84 % et une spécificité de 90 %. Il est donc possible de prévenir le suicide, en sachant que le fait d’en parler n’augmente pas le risque. Il est donc important de dépister la dépression et les idées suicidaires, et de travailler en liaison avec les équipes de psychiatrie(17). Épilepsie et grossesse Une étude hollandaise sur le registre EURAP(18), étude prospective observationnelle des grossesses sous médicaments antiépileptiques (MAE), s’est intéressée aux enfants de plus de 6 ans qui ont été exposés à des MAE in utero et qui présentent des troubles du comportement. En plus d’évaluer cette exposition, les auteurs se sont intéressés à l’environnement familial de ces enfants (stress, comportement parental, relation parent/enfant, etc.). Ils ont constaté l’existence de troubles comportementaux plus importants chez les enfants ayant été exposés au valproate, mais ils ont également mis en évidence une forte corrélation entre les troubles comportementaux et des relations familiales altérées. L’exposition in utero aux MAE n’est donc pas le seul facteur à prendre en compte dans l’analyse des troubles comportementaux de l’enfant. Le Pr Tyvaert a rappelé que la grossesse est un moment à risque, notamment malformatif. Peut-on prédire le risque malformatif chez une patiente, notamment au regard de sa susceptibilité génétique ? L’examen d’un seul gène ne suffit pas à évaluer cette prédisposition, il faut prendre en compte un ensemble de gènes. On constate en effet que, plus il existe de mutations sur ces réseaux de gènes, y compris sur des gènes périphériques, plus le risque malformatif est élevé(19). Épilepsie et grossesse Une étude hollandaise sur le registre EURAP(18), étude prospective observationnelle des grossesses sous médicaments antiépileptiques (MAE), s’est intéressée aux enfants de plus de 6 ans qui ont été exposés à des MAE in utero et qui présentent des troubles du comportement. En plus d’évaluer cette exposition, les auteurs se sont intéressés à l’environnement familial de ces enfants (stress, comportement parental, relation parent/enfant, etc.). Ils ont constaté l’existence de troubles comportementaux plus importants chez les enfants ayant été exposés au valproate, mais ils ont également mis en évidence une forte corrélation entre les troubles comportementaux et des relations familiales altérées. L’exposition in utero aux MAE n’est donc pas le seul facteur à prendre en compte dans l’analyse des troubles comportementaux de l’enfant. Le Pr Tyvaert a rappelé que la grossesse est un moment à risque, notamment malformatif. Peut-on prédire le risque malformatif chez une patiente, notamment au regard de sa susceptibilité génétique ? L’examen d’un seul gène ne suffit pas à évaluer cette prédisposition, il faut prendre en compte un ensemble de gènes. On constate en effet que, plus il existe de mutations sur ces réseaux de gènes, y compris sur des gènes périphériques, plus le risque malformatif est élevé(19). AVC et épilepsie Une étude menée chez les patients présentant un AVC ischémique des vaisseaux antérieurs a cherché à identifier sur une période de 2 ans les facteurs pronostiques de décès et de récupération fonctionnelle. Au-delà de l’âge, du bilan clinique et de l’imagerie, la présence de crises convulsives et/ou d’anomalies EEG (suppression-burst) est un facteur péjoratif en terme de mortalité(20). Les anomalies lentes à l’EEG, ainsi qu’une asymétrie précoce et des activités périodiques (PLEDs) sont corrélées à un pronostic fonctionnel moins bon. La réalisation d’un EEG dans la phase précoce pourrait ainsi affiner le bilan initial de l’AVC. Accidents liés à l’épilepsie Le Dr Biraben a relevé que les patients épileptiques sont fréquemment victimes de brûlures domestiques (cuisine, fer à repasser, sèche-cheveux, etc.) avec, au pire, les draps qui prennent feu suite à une crise survenant au lit chez un fumeur(21). Les facteurs de risque sont : les crises fréquentes, les crises partielles, le sexe féminin qui est plus exposé à ces brûlures domestiques et l’absence de déficit neurologique. Les moyens de prévention passent notamment par le matériel : four à micro-ondes, plaques à induction s’arrêtant automatiquement ou encore chauffage électrique protégé. Une étude australienne a comparé des accidents de la voie publique (AVP) survenus au décours d’une crise (71 accidents chez 62 patients) à 137 126 AVP non liés à l’épilepsie. Il s’agissait le plus souvent d’épilepsie focale (68 %) et, dans 9 % des cas, d’une première crise. Les crises généralisées étaient le plus souvent consécutives à un contexte particulier : oubli de traitement, consommation d’alcool, etc. Les AVP survenus au décours d’une crise aiguë présentaient des caractéristiques particulières : un seul véhicule impliqué (57 vs 27 % comparé aux AVP non liés à l’épilepsie) ; les carrefours sont moins souvent le théâtre de l’accident (24 vs 52 %) ; sortie de route ou véhicule continuant tout droit avec collision d’un obstacle fixe (48 vs 10 %). On relevait par ailleurs une aura chez un quart des patients concernés par ces AVP. La prévention du risque d’AVP passe par : une longue période sans crise et une bonne compliance au traitement. La médecine ciblée Pour conclure, le Dr Biraben s’est fait l’écho des communications portant sur la médecine ciblée au cours de ce congrès. Un des objectifs de la médecine ciblée est de passer du traitement du syndrome épileptique au traitement de la cause, et notamment la cause génétique lorsqu’elle existe. Une autre possibilité serait de délivrer les médicaments in situ plutôt que par voie générale avec les avantages suivants : délivrer une forte dose sur la cible, la programmer sur la journée, éviter de toucher les autres organes, réduire les effets secondaires et assurer une compliance optimale au traitement. Plusieurs solutions ont été recherchées : injection de microsphères biorésorbables, microfeuilles implantables ou encore une pompe implantable. Un premier essai vient d’avoir lieu avec ce dernier dispositif chez 5 patients avec épilepsie temporale, le médicament étant délivré directement ans le ventricule. Les doses ont été progressivement augmentées et le remplissage hebdomadaire puis mensuel. Tous les sujets de cette étude ont été répondeurs (diminution d’au moins 50 % des crises), dont plusieurs à 100 %, alors que le même traitement per os avait échoué. Aucune prise de poids n’a été constatée, mais les patients ont rapporté des sensations de froid, plus rarement des nausées (1 patiente). Deux pompes ont été explantées pour infection et des érosions cutanées ont été constatées sur les cathéters. Actuellement, plus de 400 gènes impliqués dans l’épilepsie ont été identifiés, chacun pouvant être modifié par plusieurs mutations. Des médicaments ciblant les produits d’un, ou plus probablement de plusieurs gènes mutés, constituent l’un des objectifs de la médecine ciblée(22) qui vise à traiter la cause de la maladie identifiée par la compréhension de sa physiopathologie. La médecine ciblée consiste également à adapter les médicaments au patient pour éviter les effets indésirables et les interactions médicamenteuses(23). Le génotypage combiné au dosage de certains biomarqueurs pourrait alors permettre d’identifier les patients répondeurs et ceux chez lesquels le risque d’effets secondaires est élevé, ainsi que d’adapter la dose du médicament selon les caractéristiques métaboliques de chacun. EPI-151-09/18 – AUT << RETOUR  

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